肝细胞癌（以下简称肝癌）在全球恶性肿瘤发病率排第6位，每年新发的肝癌病例和死亡病例有50% 以上发生于我国[1]。由于肝癌的生物学特性和肝脏解剖学特点，肝癌细胞易侵犯肝内的脉管系统尤其是门静脉系统，形成门静脉癌栓[2]。形成门静脉癌栓的晚期肝癌患者预后较差，单一治疗手段可能难以起到理想疗效。本次病例分享由广东医科大学附属医院刘晓光教授带来一例中年男性患者，诊断为弥漫型肝癌合并门静脉癌栓及骨转移，接受肝动脉灌注化疗（HAIC）+替雷利珠单抗+仑伐替尼治疗后，2周期后即达到PR。患者后续替雷利珠单抗+仑伐替尼维持治疗中，影像学评估肿瘤接近完全缓解(CR)。截至目前患者生存超过1年且生活质量高，提示综合治疗为患者提供了很好的生活质量改善。
广东省抗癌协会肝癌专委会青年委员会委员
广东省肝病学会委员
广东省基层医药学会内镜外科专业委员会委员
广东省基层医药学会中西医结合肝胆分会委员
广东省基层医药学会肝胆胰微创分会委员
湛江市医学会微创外科分会委员
主要从事肝胆外科临床、教学、科研工作
对肝胆胰相关疾病、肝癌联合治疗、腹腔镜技术治疗肝胆管结石有一定的造诣。对肝胆胰相关危重病、疑难杂症的救治具有一定的经验
参与2项国家自然科学基金，以第一作者发表SCI论文3篇，总IF 8.05分
病例分享
基本信息
患者，男，43岁。
既往史：既往有银屑病史多年，否认高血压、糖尿病、冠心病等病史，否认肝炎、结核等病史，否认吸烟、饮酒史。
2022-3-3 因“检查发现肝癌并骨转移10天”入院治疗，此前于外院行相关检查示甲胎蛋白（AFP）553391. 00ng/ml，CA199 99. 6U/ml；外院2022-02-25胸部CT平扫+增强示左侧第9-11后肋间肿块，考虑左侧第10肋骨恶性肿瘤，转移瘤可能；外院2022-03-01行上下腹CT平扫+增强示：1. 肝脏弥漫性改变并s5软组织肿块，考虑弥漫型肝癌合并门静脉右支癌栓形成。2.考虑肝硬化。
辅助检查
入院完善体格检查示双上肢可见红色皮疹，皮疹周围伴皮屑。右肩胛上区压痛。
2022-03-04完善实验室检查示：
血常规：白细胞计数4.42×10^9/L，中性拉细胞比例60.20%，红细胞计数4.96×10^12/L，血红蛋白145.00g/L，红细胞压积44.7%，血小板计数148.00×10^9/L；
尿常规：尿胆原4+，肝功能：ALT 325.1U/L↑，AST 186.6U/L↑、白蛋白36.9g/L，直接胆红素7.6umol/L↑，间接胆红素10.4umol/L，总胆红素18.0umol/L；
凝血功能：凝血酶原时间14.0秒，纤维蛋白原2.43g/L，血浆部分凝血活酶时间36.4秒，凝血酶时间18.9秒；
乙肝二对半：HBsAg 3674.977S/CO↑，HBsAb＜2.000mIU/ml，HBeAg 8.170S/CO↑ ，HBeAb 1.021S/CO，HBcAb 0.003S/CO↓；
乙肝病毒DNA：2.22E7IU/ml；
肿瘤标志物：AFP >121000ng/ml↑，CA199 221.4ng/ml↑，CEA 1.54ng/ml。
2022-03-05行上腹部增强MR示：1.肝脏弥漫性肝癌，较大者位于肝右叶-左内叶（12cm × 11.2cm × 9.6cm），门脉右支部分分支显示不清，考虑癌栓形成可能，左侧后肋区肿块(7×5.1cm )，考虑转移瘤。
2022-03-07行上腹部CTA示：1.肝内静脉早显，并可见肝内动静脉小血管明显增多、迂曲。2.肝脏弥漫性肝癌，门脉右支部分分支显示不清，左侧后肋区肿块(4.8× 7.0×5.1cm )，考虑转移瘤可能。3.肝硬化，少量腹水。
临床诊断
肝细胞癌（CNLC IIIB /BCLC C期）；乙型病毒性肝炎；乙肝肝硬化；银屑病。
治疗经过
因患者拒绝放疗，且考虑患者合并高流量肝动脉-门静脉瘘，TACE治疗风险较高、且疗效有限，故选择HAIC治疗联合系统治疗。考虑行HAIC+替雷利珠单抗+仑伐替尼治疗，地舒单抗抑制溶骨破坏，序贯替雷利珠单抗+仑伐替尼维持治疗。
2022-3-8、2022-4-1、2022-4-22、2022-5-13、2022-6-17、2022-7-12共行6程HAIC+替雷利珠单抗+仑伐替尼治疗。
治疗2程后疗效评估，复查上腹部MR示：肝脏弥漫多发占位数目较前减少，较大者现病灶大小约（10.8cm × 8.2cm × 6.7cm），较前缩小，少量腹水，门静脉右支部分显示不清；左侧后肋区肿块较前缩小，大小约5.6× 2.8cm。
图1. 治疗2程后（右）对比基线（左）疗效评估
图2. 治疗2程后（中）对比基线（左）患者肝动脉-门静脉瘘明显改善，治疗4程后（右）肝动脉-门静脉瘘消失
治疗4程后疗效评估， 行上腹部MR示：肝脏弥漫多发占位数目较前减少，较大者现病灶大小约（6.0cm × 5.6cm × 5.4cm），较前缩小，少量腹水，门静脉右支部分显示不清；左侧后肋区肿块较前缩小，大小约5.5× 1.4cm。
图3. 治疗4程后疗效评估
治疗6程后疗效评估，行上腹部MR示：肝脏右后叶多发结节，较大者现病灶直径约0.9cm，少量腹水，门静脉右后支血栓可能；左侧后肋区肿块较前明显缩小。
图4. 治疗6程后疗效评估
患者AFP下降明显：AFP >120000（基线）→ >120000（1程后） → 42587 ng/ml（2程后）→ 4468 ng/ml（3程后）→ 308.2 ng/ml（4程后）→ 19.01 ng/ml（5程后）→ 7.48 ng/ml（6程后）；肝功能逐步改善。
2022-08-05行全身PET-CT示：肝右后叶下段结节，糖代谢稀疏；左侧第10后肋骨转移瘤糖代谢轻度升高，病灶较前明显缩小。
图5. 治疗6程后疗效评估
2023-04-19 随诊，复查上腹部磁共振示：肝脏右后叶多发结节，较大者大小约1.9×1.3cm；门静脉右后支血栓可能，少量腹水；左侧后肋区胸壁转移瘤与前相仿。
图6. 2023-04上腹部核磁共振
复查实验室检查示：
肝功能：ALT 42.8U/L，AST 34.1U/L、白蛋白40.7g/L，直接胆红素5.5umol/L，间接胆红素8.40umol/L，总胆红素13.9umol/L。
肿瘤标志物：AFP 6.95ng/ml，CEA 3.130ng/ml，CA199 20.700U/ml，CA125 5.030U/ml，CA724 4.000U/ml
疗效评估：影像学接近CR，AFP降至正常
不良反应评估：无明显不良反应
生活质量报告：第一程HAIC治疗后约11天左右患者自觉腰背部痛明显较前缓解，睡眠质量改善，稀烂便次数逐渐减少。治疗约6个月后患者返回工作岗位，治疗一年后患者体重增加15kg，基本恢复至发病前体重
后续治疗
后续予替雷利珠单抗+仑伐替尼维持治疗，每3个月进行MR、CT等影像学检查，评估疗效
病例总结
本病例为一中年男性患者，初诊为巨块型、弥漫性肝癌合并门静脉癌栓及骨转移，BCLC C期，伴乙肝肝硬化、肝动脉-门静脉瘘，Child-Pugh A级，属于晚期患者，已不具备手术指征，生存预期较短，约为2个月。
在其一线治疗中，结合患者情况，根据《中国肝细胞癌合并门静脉癌栓诊疗指南（2021年版）》推荐，对于原发灶不能切除、PVTTⅠ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ型、肝功能为Child-Pugh A级的患者可行HAIC治疗[3]。单一治疗方案的疗效有限，考虑患者年纪较轻，在患者强烈求生需求下，选择HAIC+免疫检查点抑制剂（ICI）+抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的三联方案，患者在治疗一周期后全身症状已有所改善。治疗二周期后，原发灶和转移灶均已明显缩小，肝动脉-门静脉瘘较前明显改善，疗效评估为PR。治疗四周期后，肝脏病灶和转移灶进一步缩小，肝动脉-门静脉瘘消失。六周期后MR和PET/CT提示患者肝脏肿瘤病灶和骨转移病灶较前继续缩小，肿瘤指标降至正常范围，疗效评估为MPR。目前患者生存时间已超过一年，并已重返工作岗位，达到较高生活质量，充分体现了该方案用于不可切除肝癌合并门静脉癌栓晚期患者的合理性和有效性。
病例点评
现任广东省肝病学会肝癌综合治疗专委会副主委
广东省基层医药学会肝癌专委会粤西地区副主委
湛江市医学会微创外科分会副主任委员兼秘书
广东省肝病学会微创外科分会常委
湛江市医学会疝外科分会常委
广东省临床医学会肿瘤微创专委会委员
广东省医师协会肝癌MDT学组委员
广东省基层医药学会内镜外科专业委员
广东医科大学附属医院 (第一临床学院)
大外科主任
广东首批高水平医院建设附院肝癌中心主任
中国医师协会内镜医师分会腹腔镜专业委员会 委员
中国腹腔镜肝切除发展与推广专家委员会 委员
广东省医师协会肝胆外科医师分会 副主委
广东省基层医药学会肝胆胰微创分会第一届 副主委广东省医学会微创外科学分会 常委
广东省抗癌协会肝癌专业 常委
广东省抗癌协会胆道肿瘤专业委员会 常委
湛江市医学会微创外科学分会 主委
湛江市医学会外科学分会 副主委
香港大学、台湾大学访问学者
广东首届南粤好医生 首届湛江好医生
2021广东医院十大优秀临床科主任
本病例病史清晰，诊疗路径明确。回顾整个诊疗周期，患者初诊即为弥漫型肝癌合并门静脉癌栓并已发生骨转移，不具备手术指征，经替雷利珠单抗+仑伐替尼+HAIC治疗2周期后就达到了PR的状态，针对骨转移使用了地舒单抗，共经过6周期的治疗，原发肿瘤及骨转移瘤明显坏死缩小，肿瘤指标降至正常范围内，肿瘤持续缓解，腰背部疼痛症状改善明显，生存状态良好。
靶免联合已经成为晚期肝癌患者的有效治疗方案，多个研究已经证实免疫联合靶向治疗具有协同作用，达到了1+1＞2的治疗效果。在众多免疫联合TKI方案中，替雷利珠单抗联合仑伐替尼在这方面的表现尤为亮眼。在II期BGB-A317-211研究[4]中，替雷利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗不可切除局部晚期/转移性肝细胞癌独立影像评估委员会（IRC）和研究者根据RECIST v1.1标准评价的ORR分别为38.7%、41.9%，IRC评价的疾病控制率超90%，显示了强大的疾病控制力，较深的缓解率为转化治疗降期提供可能，并且超九成患者可从该治疗方案中获益。研究显示中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月，6个月缓解持续时间（DoR）达86.9%，在疗效的持久性方面交上了一份优秀的答卷。同样安全性方面也是该治疗组合的突出优势，两药联合≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅为28.1%，为替雷利珠单抗联合仑伐替尼在肝细胞癌围手术期治疗领域的使用奠定了良好的基础。此外，由于该例患者合并门静脉癌栓，既往研究显示仑伐替尼联合PD-1单抗在合并门静脉癌栓的患者中产生了更好的缓解，完全的门静脉癌栓的坏死使部分患者降期得到了手术机会[5]。
对于肝脏肿块巨大，肿瘤负荷高，且合并门静脉癌栓的患者，单用系统治疗可能疗效不佳。介入治疗直达肝癌组织，快速控制局部病灶，正是由于介入、靶向、免疫之间具有协同作用，因此靶免联合介入治疗在晚期肝癌患者的治疗中可能具有更好的疗效。
近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）的出现改变了我们对如何治疗癌症的看法。在肝癌中，肝硬化的肝脏具有免疫抑制环境，可以保护癌细胞不被免疫系统识别，而ICI 可阻断抑制性免疫检查点，从而触发免疫系统对肿瘤组织的防御反应[6]。基于此，多款PD-(L)1单抗均在HCC治疗中取得了不错的结果。其中，中国原研药物替雷利珠单抗凭借其Fab段独特的分子结合机制和更优的结合动力学属性，显示出对于PD-1/PD-L1通路更全面的阻断活性[7]，成为肝癌免疫治疗中的一匹黑马。
该病例值得进一步思考，综合性治疗已经成为晚期肝癌治疗的趋势。单一介入或靶免方案均存在一定局限性，选择合适的人群和联合治疗方案，对提升疗效、延长患者生存期、提高患者生活质量至关重要。
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[3] 中国肝细胞癌合并门静脉癌栓诊疗指南（2021年版）
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[7] Yingcai Feng, et al. Poster 60. 2019 CSCO.
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