作为原发性肝癌最常见的病理类型，肝细胞癌（以下简称“肝癌”）是一种预后极差的恶性肿瘤，其致死性危害仅次于肺癌[1，2]。我国肝癌患者的总体生存较差，有两个很重要的原因：其一是首诊时中晚期患者的比例很高（约64%），大多失去了首选根治性手术的机会[3]；其二便是术后5年复发率一直居高不下，可高达70%[4]。因此，以减瘤降期从而获取手术机会为目的的转化治疗和以遏制复发为目的的术后辅助治疗，是中晚期肝癌患者获得长期生存机会的两大关键。本期由南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心沈洁教授为大家分享并解读一则病例，该病例为替雷利珠单抗+仑伐替尼联合局部动脉灌注化疗（HAIC）转化治疗交界可切除IIIa期肝癌患者实现R0切除，并在术后辅助治疗中使该患者持续获益的真实案例，目前患者无复发生存时间（RFS）已超过6个月。
专家介绍
南京鼓楼医院肿瘤中心
医学博士，副主任医师
南京大学副教授，硕士研究生导师
南京大学医学院附属鼓楼医院精准医学中心常务副主任
中国研究型医院学会放射肿瘤学专业委员会肝癌放射治疗学组委员
江苏省抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常务委员
江苏省医师协会肝癌专业委员会委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会肝胆胰学组委员
江苏省医学会肝病学分会肝硬化肝癌学组委员
江苏省研究型医院学会肝胆专委会委员
江苏老年学会慢性病专委会委员
吴阶平放疗委员会青委
江苏省科教强卫工程青年医学人才
2009年-2010年于西澳大利亚大学佩斯皇家医院交流学习
研究方向：放疗免疫综合治疗及消化道肿瘤个体化药物治疗
主持有国家自然基金青年项目、南京市医学科技发展重点项目等，参与国家自然科学基金国际重大合作项目、国家重点研发计划科技部慢病专项等。有发明专利一项，在CCR等国际著名SCI期刊发表论文二十余篇。曾获江苏省科技进步一等奖，江苏省医学新技术引进一等奖，南京市医学新技术引进一等奖，南京市科学技术进步奖三等奖，多次获得CSCO、CSMO等全国性肿瘤学会议优秀论文奖并参与大会发言
病例详情
01基本情况
患者男性，41岁。
主诉：发现肝占位1周
现病史：患者于1周前因突发上腹部疼痛至当地医院行上腹部CT检查，结果显示：肝右叶多发低密度影，肝内外胆管扩张，考虑为肝占位病变。现为进一步治疗特收入院。
既往史：既往有乙肝病史。无恶性肿瘤病史，无外伤史，无手术史，无特殊药物服用史。
02辅助检查
实验室检查：
肿瘤标记物：AFP：11692.96 ng/ml；
肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）：99 IU/L ，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）:73 IU/L。
2022-05-03腹部磁共振（MRI）检查示：1.肝右叶占位，考虑肝细胞癌伴门静脉右支栓子形成，请结合临床；2.双侧胸腔积液。
2022-05-03 腹部MRI扫描影像
2022-05-05行彩超引导下肝穿刺活检，结果显示：送检肝组织内见异型细胞，结合免疫组化考虑为肝细胞肝癌。免疫组化：癌细胞表达GPC3（+++），CK19（++），Ki67（约10%+），AFP（++），TTF-1（-），NapsinA（-），PD-L1（SP142）（肿瘤细胞10%+，间质细胞5%+）。
肝穿刺活检病理图像
03临床诊断
肝细胞癌（CNLC IIIa期）
04治疗经过
经院内多学科会诊（MDT）讨论，认为该患者若实施根治性手术，需行右半肝切除及门静脉右支癌栓剥离，但其目前肝功能储备不足，且考虑患者有门静脉癌栓，建议先行免疫及靶向药物治疗联合局部介入治疗。
具体用药方案为：
于2022-05-06行肝动脉化疗栓塞术（TACE）。
于2022-05-07起行仑伐替尼8mg qn靶向治疗联合替雷利珠单抗200mg Q3W免疫治疗。
上述“靶向+免疫”方案治疗1个周期后，于2022-06-16复查腹部CT示：病灶退缩，癌栓情况稳定。
2022-06-16腹部CT影像，见减瘤效果明显
且复查AFP为378.8ng/ml，较治疗前有大幅下降。这些复查结果均表明目前转化治疗方案有效。
遂决定继续予“替雷利珠单抗+仑伐替尼”这一“靶向+免疫”方案治疗。在第2个治疗周期，患者强烈要求寻求手术机会。经再次MDT讨论，认为该患者存在手术可能，遂决定在第2个治疗周期后寻求手术时机。
于2022-07-06施行右半肝切除术+胆囊切除术+门静脉右支取栓术，术中探查见：腹腔内无积液，肝脏色暗，质地硬，呈重度肝硬化表现，胆囊、胆总管正常，内未及结石，肝右叶可及一肿块，大小约6*5cm，质硬，活动度差。门静脉右支可及质硬癌栓。探查脾脏、胃、十二指肠、小肠、结肠均未发现异常，肝门部未及肿大淋巴结。
术后肿瘤病理结果显示：肝细胞癌伴治疗后反应，伴有广泛出血及退行性变（约占100%）。肿瘤大小：6cm*5cm*3.5cm。切缘情况：标本肝脏断端切缘未见癌组织残留，距肿瘤约0.2cm。“门静脉癌栓”示送检组织内见多量退变坏死组织及增生的纤维肉芽组织伴炎症细胞浸润及组织细胞反应，未见明确肿瘤组织。AJCC第8版肝细胞癌病理分期：（T4，Nx，Mx）。
手术病理结果，送检标本切缘未见癌组织残留
术后约一个月（2022-08-04）复查腹部CT检查，未见复发迹象。
2022-08-04腹部CT结果示，未见复发迹象
于2022-08-05开始启动术后辅助治疗，仍采用先前“靶向+免疫”的治疗方案，即仑伐替尼8mg qn靶向治疗联合替雷利珠单抗200mg Q3W免疫治疗，并计划于半年后停药。
术后辅助治疗半年后，于2023-02-13复查腹部CT示：未见复发迹象。
2023-02-13腹部CT结果示，未见复发迹象
疗效评估：患者转化治疗后达到R0切除，术后辅助治疗实现无复发生存时间（RFS）已超过6 个月。
不良反应：整个治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应。
讲堂点金
尽管肝切除术被认为是目前肝癌治疗最常用的潜在根治性治疗手段，但我国64%的肝癌病人在初诊时为 CNLC Ⅱ和Ⅲ期（相当于BCLC B 期和 C 期），大多数已不宜首选手术治疗[2,3]。对于这些中晚期HCC病人，转化率较高的新型、多模式综合治疗已成为其获得长期生存的主要途径[3]。本例患者入院评估为交界可切除的肝细胞癌CNLC IIIa期，且合并门静脉癌栓，经充分评估病情和MDT讨论，决定参照《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》的推荐[3]，采取靶向和免疫治疗联合 HAIC的转化治疗方案，以期更大程度低缩瘤降期，从而获得更高的手术机会和生存获益。
即便实施了手术治疗，仍有许多肝癌患者预后不良，其中影响肝癌患者长期生存的最主要原因是术后肿瘤复发转移；而目前数据显示，肝癌术后5年肿瘤复发率可高达70%，这与术前已经存在微小播散灶或多中心发生有关[4]。因此，对于具有高危复发因素（比如本例患者的门静脉脉癌栓）的患者，相关指南、共识一致推荐给予术后辅助治疗，以此来降低术后复发率、延长患者生存时间[1,2,4,5]。尽管对于术后辅助治疗方式的选择，目前尚无统一推荐意见，但《肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）》认为，靶向药物、免疫检查点抑制剂单药或联合应用，有望改善合并高危复发因素肝癌患者的预后[4]。其中，PD-1免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗在肝癌领域展现出了巨大的潜力，其疗效和安全性已获得广泛认可。
先看免疫单药：在RATIONALE 301研究中，替雷利珠单抗展现出了其强劲的缩瘤降期能力，以及在推迟患者术后复发方面的得天独厚的优势[6]：替雷利珠单抗组的中位总生存期（mOS）为15.9个月，优于索拉非尼组的14.1个月；替雷利珠单抗组客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率为2.9%，是索拉非尼组（0.3%）的10倍；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多。这些数据充分证明了，替雷利珠单抗治疗肝癌可带来深度缓解，且一旦起效，疗效持久。此外，该研究还充分验证了替雷利珠单抗的安全性：与索拉非尼相比，替雷利珠单抗≥3级的治疗期间发生的不良事件 (TEAE)发生率更低（48.2%vs65.4%）。
再看“靶向+免疫”联合用药：在BGB-A317-211研究中，替雷利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗不可切除局部晚期/转移性肝细胞癌的缩瘤效果非常显著：患者的ORR约为38.7%，疾病控制率高达90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；不仅如此，该组合的安全性同样令人满意：两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[7]。这一研究结果不仅验证了替雷利珠单抗与靶向药物治疗不可切除HCC的获益，同时充分说明，这种靶免组合是安全强效的，为患者提供了长期用药的可能，是诸多术后辅助治疗方案中优选。
基于以上证据和相关指南、共识推荐，我们选择了替雷利珠单抗+仑伐替尼作为“靶向+免疫”治疗的药物，经2个周期的治疗，最终成功达到缩瘤、降期的目的，顺利实现了R0切除。值得一提的是，本例患者术后病理提示肿瘤广泛出血退变，门静脉癌栓内肿瘤组织完全退变坏死，且治疗期间肿瘤标志物下降明显，这些都是该治疗方案能够强力缩瘤的佐证。不仅如此，随后的术后辅助治疗仍选择替雷利珠单抗+仑伐替尼这一方案，长达半年的治疗期间该患者持续获益，目前其无复发生存时间（RFS）已超过6个月，且无任何明显不良反应出现。虽然目前已经停药，但我们相信能在后续随访中见证更远期的持久疗效及生存获益。同时也希望替雷利珠单抗能够助力更多的中晚期肝癌患者获取手术R0切除的机会，并在术后辅助治疗中进一步延缓肿瘤复发。
[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[2]国家科技部传染病防治重大专项课题《病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究》专家组, 陈孝平, 沈锋,等. 肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识(2020版)[J]. 中国实用外科杂志, 2021,41(1):20-30.
[3]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[4]肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 等. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4):437-448.
[5]海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会, 吴健雄, 许建萍,等. 肝癌肝切除围手术期管理中国专家共识(2021年版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(4):414-430.
[6]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as fifirst-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[7]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
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