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胃来长歌|刘天舒教授&李伟教授：CheckMate-649三年随访数据精彩解读，实例见证晚期胃癌超长生存

2023年05月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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自2021年CheckMate-649研究在欧洲肿瘤内科学会（EMSO）年会上首次公布2年随访数据，在之后的2022年及当下的2023年，CheckMate-649研究连续3年在国际大会/顶尖期刊释出随访数据。亮眼数据进一步夯实了纳武利尤单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗中的基石地位，也为临床应用纳武利尤单抗带来了强大的信心。【胃来长歌】栏目特别邀请复旦大学附属中山医院的刘天舒教授，精彩解读CheckMate-649研究最新随访数据，并邀请复旦大学附属中山医院的李伟教授，分享纳武利尤单抗联合化疗治疗晚期胃癌的长生存获益病例。

连续3年随访数据荣登国际顶尖舞台，CheckMate-649研究所向披靡彰显免疫疗效

刘天舒教授：CheckMate-649研究是全球第一个在晚期胃癌一线免疫联合化疗对比化疗取得阳性结果的临床研究，其向世界证实了纳武利尤单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗中具有生存优势，对晚期胃癌临床实践产生了巨大影响。
该研究从2018年入组病例，在2021 EMSO年会上CheckMate-649研究公布了2年随访数据^[1]，其结果显示，纳武利尤单抗联合化疗一线治疗能够为晚期胃癌全人群带来持续的生存获益。2022年3月，CheckMate-649研究2年随访结果在国际顶级期刊《自然》（Nature）上发表^[2]。在2022年欧洲肿瘤内科学会世界胃道肠肿瘤大会（ESMO World GI）上，CheckMate-649研究公布了中国亚组2年长生存数据^[3]。该结果显示，中国人群的生存获益与全球数据保持一致，同时疾病死亡风险下降幅度更大。
在2023年初的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO GI)上，CheckMate-649研究更新了全球人群及中国亚组的3年随访数据^[4]，其中中国亚组人群3年生存率超过30%，近3倍于化疗组，这在胃癌领域堪称重大突破。既往晚期胃癌患者很少活过3年，但在CheckMate-649研究纳武利尤单抗联合化疗组队列中，约30%的患者实现3年的长生存。同时，更新结果显示，中国亚组数据与全球数据无论在总生存时间（OS）、客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）及安全性等方面均高度一致，实现了全面获益。
既往基于CheckMate-649研究成果，我国国家药品监督管理局（NMPA）批准了纳武利尤单抗+含氟尿嘧啶和铂类药物化疗用于治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌（GC/GEJC/EAC）患者一线适应证，不限PD-L1表达。而在2021年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南^[5]及2022版《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》^[6]中均已推荐纳武利尤单抗联合化疗用于HER2阴性、PD-L1 CPS≥5分的晚期胃癌、胃食管连接部癌的一线治疗（1A类证据，Ⅰ级推荐）。
特别值得一提的是，更新的CheckMate-649研究随访时间长达3年，刷新了胃癌一线免疫治疗最长随访时间，为纳武利尤单抗临床应用提供了新的证据。

免疫治疗3年超长随访数据震撼发布，纳武利尤单抗联合化疗再“三”突破

刘天舒教授：在2023 ASCO GI会议上公布的CheckMate-649研究3年随访数据^[4]中有几个关键性数据特别值得关注：
中国亚组中，在PD-L1联合阳性评分（CPS）≥5的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组36个月的OS率为31%，化疗组为11%；所有随机患者的OS率为26%，化疗组为9%。3年生存率超30%，近3倍于化疗的临床疗效进一步奠定了纳武利尤单抗在晚期胃癌一线治疗中的基石地位。此外，免疫联合化疗在多个亚组中均显示出获益，值得注意的是，在全球人群微卫星高度不稳定性（MSI-H）组中，中位OS分别达到38.7个月和12.3个月，死亡风险降低66%，在胃癌领域的获益优势尤为明显。
在ORR方面，在PD-L1 CPS≥5并具有基线可测量病灶的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组和化疗组基于盲态独立中心评估（BICR）的ORR分别是68% vs 48%。所有随机患者中，两组BICR评估的ORR分别是66% vs 45%。
在PFS方面，纳武利尤单抗联合化疗组对比单纯化疗组中位PFS分别为8.5个月 vs 4.3个月（HR=0.51，95%CI：0.34～0.76）；在所有随机患者中，两组的中位PFS分别为8.3个月和5.6个月（HR=0.57，95%CI：0.41～0.80）。
在DOR方面，PD-L1 CPS≥5的患者中两组中位DoR分别为12.5个月 vs 6.9个月；所有随机患者中，两组中位DOR分别是12.5个月 vs 5.6个月。即纳武利尤单抗联合化疗组的缓解更为持续。
而在安全性方面，在随访时间较长的中国患者中没有发现新的安全信号。最常见的3/4级治疗相关不良事件在纳武利尤单抗联合化疗组为中性粒细胞计数减少、血小板计数减少和血小板减少症，均与化疗药物使用相关。
综上可见，在对中国患者进行3年随访后，与化疗组相比，纳武利尤单抗联合化疗组继续表现出OS、PFS和DOR方面有临床意义的改善，并具有良好的安全性，与晚期胃癌总体研究人群一致。

病例分享

分享嘉宾：复旦大学附属中山医院李伟教授
患者女性，2017年无明显诱因出现腹部胀痛，后逐渐加重。2018年5月外院病理提示（胃窦）印戒细胞癌，（胃角）低分化腺癌；PET/CT示胃体小弯侧及胃窦壁肿块，肝胃韧带及腹膜后多发淋巴结肿大，大网膜多发结节及絮片影，考虑胃癌伴多发转移。2018年6月，患者被复旦大学附属中山医院收治，基因检测显示为HER2(-)，pMMR，EBER(-)。初步诊断为胃恶性肿瘤（腺癌，cT4N3M1，IV期，HER2-）、淋巴结继发恶性肿瘤，大网膜继发恶性肿瘤。
彼时恰逢CheckMate-649研究开展，在与患者充分沟通后，患者入组了临床研究，并被随机分配至免疫联合化疗组。在治疗过程中，由于患者出现了一些化疗不良反应，因此化疗剂量有所调整。之后，整体疗效不错，肿瘤缩小超过30%，达到部分缓解（PR）。在化疗完成8个周期后，考虑患者为老年女性，对化疗的耐受性较差，后将化疗方案调整为单药口服卡培他滨联合免疫治疗。自2018年诊断明确入组，至2020年9月，患者已治疗了2年左右时间。在此期间多次复查评估，病情均维持PR状态，胃部原发灶明显缩小，腹腔病灶基本消失。2020年12月中旬以后，患者停用免疫治疗，使用卡培他滨单药维持治疗至2021年12月，后停药随访。截至目前，患者已经存活了5年时间，在后续未用药的时间里，患者整体生活质量非常不错。总体而言，这例HER2阴性伴大网膜转移的晚期胃癌患者通过参加免疫联合化疗的临床研究，获得了长生存和高质量的生活，并为后续其他患者的治疗提供难能可贵的经验。

病例点评

刘天舒教授：近年来随着免疫治疗在国内临床中的广泛应用，众人可深切体会到免疫联合化疗为晚期胃癌患者所带来的获益，特别是对于CPS评分高的患者，免疫联合化疗能够带来更好的长生存获益。而CheckMate-649研究3年随访数据的公布，为临床应用纳武利尤单抗联合化疗的患者带来了更大的信心，也进一步夯实了纳武利尤单抗在晚期胃癌一线治疗中的重要地位。

刘天舒

主任医师，教授，博士生导师

复旦大学附属中山医院肿瘤内科主任
肿瘤早期研究病房主任
复旦大学附属中山医院肿瘤防治中心秘书长
上海市肿瘤化疗质量控制中心主任
上海市医学会临床流行病学循证医学专科第七/八届主任委员
CSCO抗肿瘤药物安全管理专委会/转化医学专委会副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤专委会副主任委员
CSCO临床研究专委会/胃癌专委会常委
中国抗癌协会第六届胃癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会常委
中华医学会肿瘤学分会委员
中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会常委
中国老年学会肿瘤康复分会常委

李伟

主治医师

复旦大学附属中山医院肿瘤内科主治医师
上海市抗癌协会遗传性消化道肿瘤专业委员会委员

上海市抗癌协会黑色素瘤专业委员会青年委员

参与多项临床研究设计及实施

参考文献

[1] Janjigian YY,et al.Nivolumab plus chemotherapy or iplimumab vs chemotherapy as first-line treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma : CheckMate 649 study[EB/OL].2021 EMSO,LBA7.

[2]Shitara K, et al. Nivolumab plus chemotherapy or ipilimumab in gastro-oesophageal cancer[J/OL]. Nature,2022 Mar 23. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04508-4.

[3] Shen L, et al.First-line nivolumab plus chemotherapy vs chemotherapy in patients with advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma: CheckMate 649 Chinese subgroup analysis 2-year follow-up[EB/OL]. ESMO World GI 2022.

[4]Shen L, et al. First-line (1L) nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs chemo in patients (pts) with advanced gastric cancer, gastroesophageal junction cancer, and esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): CheckMate 649 Chinese subgroup analysis with 3-year follow-up[EB/OL].2023 ASCO GI.Abstract 353.

[5]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Gastric Cancer(Version 4.2021).

[6]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2022[M].北京:人民卫生出版社,2022.

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责任编辑：肿瘤资讯-Maria
排版编辑：肿瘤资讯-ZQ

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