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5月14日|《CSCO肉瘤诊疗指南》系列巡讲之“RANK/RANKL/OPG通路”（北京站）圆满落幕

2023年05月17日

来源：肿瘤资讯

导读：2023年05月14日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）肉瘤专家委员会主办、百济神州（北京）生物科技有限公司协办的2023《CSCO肉瘤诊疗指南》系列巡讲之“RANK/RANKL/OPG通路”在北京嘉里中心深圳厅圆满落幕。本次巡讲邀请到北京积水潭医院牛晓辉教授以及中国医学科学院肿瘤医院王洁教授担任大会主席，北京积水潭医院徐海荣教授担任会议主持。同时，邀请到肉瘤领域的专家、同道们汇聚一堂，围绕“RANK/RANKL/OPG通路”相关话题进行专题探讨、共享经验体会，以期加深对“RANK/RANKL/OPG通路”理解。

开场致辞

会议伊始，大会主持徐海荣教授对来自全国各地的肉瘤专家参与本次会议表示热烈欢迎，并对巡讲会再度于首都北京举行感到十分荣幸！大会主席牛晓辉教授指出肉瘤属于少见病种，面临着诊断困难以及治疗困难，是一类需要MDT协作诊疗的瘤种类型。《CSCO肉瘤诊疗指南》系列巡讲，不仅需要面向肿瘤内科的医生，还需要面向其他肿瘤相关科室的医生。因此，今年指南巡讲尝试以一种全新的方式，聚焦某一热点问题进行详细深度讲解分析。希望《CSCO肉瘤诊疗指南》系列巡讲能够让临床医生更好地理解指南，并将其作为日常工作中极具参考价值的工具。王洁教授表示肉瘤是一个具有挑战性、疑难性的瘤种，并指出在牛晓辉教授的带领下，CSCO肉瘤专家委员会已然将肉瘤规范化诊疗事业做得有声有色，并取得硕果累累。未来，希望大家在牛晓辉教授以及肉瘤专委会各位专家的带领下，能够在我国肉瘤事业上再创成绩，终而造福于患者！

徐海荣教授

牛晓辉教授

王洁教授

第一环节回望历程

第一环节由北京积水潭医院鱼锋教授和武汉协和医院陈静教授担任主持，邀请牛晓辉教授、北京积水潭医院丁宜教授、北京积水潭医院李远教授以及北京积水潭医院徐海荣教授进行学术分享。

鱼锋教授

陈静教授

牛晓辉教授针对“RANK/RANKL/OPG通路”研发历史进行了回顾。RANK-RANKL-OPG是维持骨代谢平衡的关键信号通路。1990年，利用DNA测序发现了可以保护骨骼免受破骨细胞溶解骨质的蛋白，并将其命名为骨保护素-OPG。1997年首次报道DC细胞（树突状细胞）中的TNFR家族新成员RANK，随后利用RANK-Fc从小鼠胸腺细胞系EL40.5中鉴定出RANK的配体——RANKL，并发现RANKL序列与OPGL相同，与骨代谢相关的RANK-RANKL-OPG信号通路被完全发现。通过不断对RANKL抑制剂进行探索，2000年，最终从IgG2型 Xeno系小鼠中获得能够高亲和性结合RANKL的全人源单克隆抗体——AMG 162，即现在的地舒单抗（ Denosumab ），从而开启了地舒单抗治疗骨巨细胞瘤、恶性肿瘤骨转移的历史。
牛教授通过形象生动的动画及通俗易懂的讲解，解释了RANKL/RANK的作用机制，带领与会专家再次了解药物研发历史，为本次巡讲奠定了科学基础。

牛晓辉教授

丁宜教授对“RANK/RANKL在骨病理诊断中的表达及意义”进行了深度解读，围绕RANK/RANKL/OPG通路概述、RANK/RANKL/OPG在骨巨细胞瘤中的的表达、RANK/RANKL/OPG在其他肿瘤中的表达以及RANK/RANKL/OPG未来共四个部分展开分享。丁宜教授谈到RANK/RANKL/OPG信号系统除调节骨代谢平衡外，也参与细胞增殖和凋亡、血管硬化、肿瘤骨转移、炎症和骨免疫等多种病理生理过程，但是RANK/RANKL/OPG表达对骨肿瘤病理诊断暂无直接辅助诊断意义。丁教授表示可通过免疫组化、血清学检测、ELISA检测RANK/RANKL/OPG，其中免疫组化是便捷检测RANK/RANKL/OPG蛋白表达的有效方法。

丁宜教授

李远教授针对“RANKL抑制剂在骨转移瘤中的应用进展”进行了精彩授课，介绍了一例地舒单抗治疗骨转移患者的研究（Study 244），指出实体瘤骨转移需综合治疗。Study 244是一项多中心、随机、双盲双模拟、阳性对照Ⅲ期临床试验，探索了地舒单抗对比唑来膦酸治疗实体瘤(除乳腺癌和前列腺癌) 骨转移和多发性骨髓瘤患者的效果。研究结果显示地舒单抗对比唑来膦酸显著延缓骨转移患者SREs发生时间（显著延缓骨转移患者SRES发生时间达8.2个月，显著减少多次SREs风险达18%）。此外，多项研究显示RANKL抑制剂是有效的骨改良药物，可用于预防SRE。相信通过对RANKL抑制剂不良反应的管控、用药方式调节的不断细化，可进一步提高安全性和患者依从性。

李远教授

徐海荣教授就“RANKL抑制剂在原发骨肿瘤中的应用盘点”发表了精彩观点，围绕常见骨肿瘤的类型、地舒单抗的适应证以及临床研究分享等展开介绍，介绍了2022年的一项Meta分析。该Meta分析纳入11项骨巨细胞瘤应用地舒单抗的研究，其中3项来自于中国。研究结果显示出地舒单抗在骨巨细胞瘤的整体治疗中的价值。随着在骨巨细胞瘤治疗中的广泛应用，很多临床的问题也需要不断破解，并在其它骨肿瘤中的应用前景也将获得不断的延展及提升。

徐海荣教授

第二环节探索创新

第二环节由复旦大学附属中山医院周宇红教授以及中国医学科学院肿瘤医院刘雨桃教授担任主持，邀请浙大二院李冰皓教授、上海交通大学附属第一人民医院华莹奇教授以及华中科技大学同济医学院附属协和医院叶挺教授进行学术分享。

周宇红教授

刘雨桃教授

李冰皓教授围绕“RANK/RANKL通路在免疫微环境中的作用机制”展开了精彩讲解，分享了RANK高表达于破骨细胞（OC），OC的分化依赖RANK/RANKL，使用RANKL抑制剂能抑制OC的形成和功能，达到骨保护作用。此外，骨巨细胞瘤（GCTB）经过地舒单抗治疗后，髓系细胞比例大幅度降低，T细胞比例明显升高、T细胞活化指标升高、衰竭指标降低。他谈到在病理情况下，树突状细胞、髓源抑制细胞 (MDSC) 均可能成为RANKL的靶细胞，进而发挥免疫抑制作用。总之，通过抑制RANK/RANKL，可阻断OC的免疫抑制作用、削弱其他髓系免疫抑制细胞的功能，进而达到抑制肿瘤生长的目的。

李冰皓教授

华莹奇教授就“RANK/RANKL通路对肿瘤新生血管生成的影响”进行了授课，谈到溶骨破坏与血管生成常共存，OPG能够抑制破骨细胞也可同步抑制骨血管新生。在肿瘤细胞中，RANK/RANKL通路过表达与肿瘤血管生成存在一定联系，且在大多数情况下与不良预后相关。此外，华莹奇教授指出RANK/RANKL信号对多种免疫细胞具有调控作用。尽管RANK/RANKL通路表达对血管生成具有促进作用，但非决定性因素。此外，研究显示新辅助治疗抑制新生血管，减少手术出血；降低血管通透性，减少围手术期转移风险可能。

华莹奇教授

叶挺教授分享了“RANK/RANKL通路与肿瘤转移的关系”的精彩观点，RANK通过MEK/ERK途径促进肿瘤细胞迁移，且呈浓度依耐性。此外，RANKL/RANK通路在上调肿瘤细胞的转移能力、骨转移“归巢”、肿瘤细胞渗出血管外、休眠肿瘤细胞再激活、维持骨转移恶性循环等诸多骨转移的环节中，都发挥重要作用。值得注意的是，RANKL/RANK通路在促进肿瘤骨外转移方面有一定作用，但可能并非主要驱动因素。既往部分基础研究亦显示，阻断RANKL/RANK通路，不能有效抑制肿瘤骨外转移。因此，需要在未来的应用中，进行更为深入的研究探索。

叶挺教授

讨论环节

讨论环节抛出重要问题：在实体肿瘤治疗的过程中，部分患者骨转移并非通过RANKL通路发生。根据现有的理论基础，在骨转移应用的过程中，是否需要根据生物标志物选择RANKL抑制剂，判断其是不是真正适合所有的骨转移患者？对于骨肉瘤中，如何理解地舒单抗的作用及疗效评价标准，是否在化疗疗效不佳的患者标准治疗上联合地舒单抗有助于提高治疗的效果等等热点问题，与会专家各抒己见，展开了热烈讨论，并通过切磋交流加强了大家对于《CSCO肉瘤诊疗指南》系列巡讲之“RANK/RANKL/OPG通路”理解。

专家讨论

大会总结

大会最后，牛晓辉教授再次表达了对各位专家学者积极参与以及对肉瘤事业热切关注表示最为诚挚的感谢。此外，牛教授充分认可了《CSCO肉瘤诊疗指南》系列巡讲之“RANK/RANKL/OPG通路”在肉瘤领域的价值。古人云：理不辩不明，只有充分知晓一件事才会产生想法、拥有方向，最终才可形成证据！牛晓辉教授感叹道，CSCO肉瘤专家委员会精心筹备指南巡讲极具意义，真正地促进了肉瘤领域临床医生展开深度学习。未来，专委会将会持续策划出更为深刻的巡讲主题，使《CSCO肉瘤诊疗指南》巡讲有血、有肉、有灵魂！

牛晓辉教授

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-Amber

2023年05月17日

戴晴

益阳市中心医院 | 肿瘤内科

肉瘤属于少见病种，面临着诊断困难以及治疗困难，是一类需要MDT协作诊疗的瘤种类型。

2023年05月17日

万军鸽

叶县人民医院 | 血液肿瘤科

CSCO肉瘤诊疗指南系列巡讲