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【专家观点】勃然奋励不负年华｜肺癌中青年专家青年吴芳教授：小细胞肺癌诊疗突破与展望

2023年05月16日

来源：医学界肿瘤频道公众号

2023年3月25日，以中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会成员为骨干，“2023全国肺癌中青年专家峰会”顺利召开，会议旨在聚合全国肺癌领域各个专业科室的中青年专家，就非小细胞肺癌（NSCLC）与小细胞肺癌（SCLC）的相关治疗进展和热点进行深入交流与讨论。会上，中南大学湘雅二医院吴芳教授带来《小细胞肺癌诊疗突破与展望》的主题汇报，对于SCLC的现状与进展、机遇与挑战进行了精彩阐述，与会专家就“广泛期SCLC治疗模式与未来突破？”这一热点话题进行热烈探讨。

世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，肺癌是我国目前发病率和死亡率均居于首位的恶性肿瘤^[1]。SCLC占所有肺癌的15%，是一种侵袭性极高、异质性很强的肺神经内分泌肿瘤（NEN）亚型，其中约30%在确诊时为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC），70%为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）^[2]。因其治疗难度大、进展快、患者预后差，一直是近年的研究热点所在。30年来，含铂双药化疗是SCLC一线标准治疗方案，尽管患者对于化疗比较敏感，治疗初期的药物反应性很高，但大多患者很快产生耐药而疾病进展，中位总生存期（OS）不足10个月^[3]。

免疫治疗划破SCLC“长空”

联合治疗探索步履不停

一线治疗破局

在ES-SCLC领域，IMpower133研究^[4]和CASPIAN研究^[5]证实PD-L1抑制剂实现中位OS突破一年的生存“瓶颈”，而后，CAPSTONE-1研究^[6]和ASTRUM-005研究^[7]结果相继公布阳性结果。基于上述研究数据，提示免疫联合化疗较单纯化疗可显著改善患者的生存，也标志着SCLC已进入免疫治疗时代。在上述研究中，PD-1/PD-L1等国内外免疫检查点抑制剂（ICIs）各有千秋。其中，CASPIAN研究表明度伐利尤单抗联合化疗对比单纯化疗，3年OS率为17.6% vs 5.8%^[8]，显示出免疫治疗的“长拖尾效应”。同时，CASPIAN中国队列与全球队列获益趋势一致，进一步证实度伐利尤单抗联合化疗为中国SCLC人群带来生存获益。

二线及后线治疗探索

对于复发SCLC治疗来说，目前药物治疗进展缓慢且选择有限，数项新的联合治疗方案或可带来治疗方案新选择。ALTER 1202 Ⅱ期研究^[9]表明，安罗替尼对比安慰剂用于SCLC三线及以上治疗，显著延长患者的PFS和OS获益，同时，安罗替尼建立了SCLC三线及后线治疗标准。在二线治疗的探索上，免疫联合Lurbinectedin带来新的探索方向，一项Lurbinectedin联合帕博利珠单抗治疗复发SCLC（LUPER的前瞻性、多中心Ⅰ/Ⅱ期临床研究）显示了初步疗效，还有待进一步的研究探索，另一项Lurbinectedin联合度伐利尤单抗治疗复发SCLC的前瞻性Ⅱ期临床研究目前在开展之中。另外，一项信迪利单抗联合安罗替尼二线或后线治疗ES-SCLC的前瞻性、单臂Ⅱ期临床研究^[10]显示出可观的疗效，1年PFS率达到27.8%，1年OS率达到56.7%。目前，免疫联合治疗时代下，复发SCLC治疗策略还有待进一步探索。

战线前移可能

在免疫联合化疗治疗确立了ES-SCLC一线标准治疗基础上，也在探索治疗前移的可能性。在LS-SCLC患者中，可手术LS-SCLC不足5%，同步放化疗（cCRT）仍是目前LS-SCLC的基石性疗法，但大部分患者仍会出现疾病复发或进展，仍存在尚未被满足的临床治疗需求。一项度伐利尤单抗联合cCRT治疗LS-SCLC的Ⅱ期，单臂，前瞻性研究^[11]，显示了免疫联合cCRT相比于对照组的2年PFS率实现近倍数的增长（42% vs 24%）。ADRIATICⅢ期国际多中心的III期临床研究完成了研究入组，探索度伐利尤单抗±Tremelimumab对比安慰剂用于cCRT后未进展的LS-SCLC患者，期待研究结果能带来免疫治疗的前移，扩大免疫治疗获益人群。

展望免疫治疗，是机遇，也是挑战

尽管ICIs联合化疗为ES-SCLC患者带来了OS的突破，但免疫治疗结果总体生存率带来的改善仍较为有限，仍面临着巨大的未被满足的临床需求。提升SCLC治疗疗效未来仍面临着诸多挑战，其中关于进一步完善治疗方案、筛选长期获益人群及处理免疫耐药等热点问题均有待继续探索。

免疫联合化疗作为ES-SCLC一线标准治疗方案，如何进一步提升患者的生存获益仍有待更优化的治疗方案探索。其中，进行了诱导化疗的探索和免疫治疗仅用于维持治疗等研究探索，均未能显示临床获益。IMpower133研究探索性分析显示在接受维持治疗的人群中，接受免疫维持治疗的中位OS更长，提示免疫维持治疗能带来生存获益的改善，在此基础上，免疫联合维持治疗方案的相关研究正在开展中。另外，在ES-SCLC患者中，其化疗缓解基础后加胸部巩固放疗（TRT）的Ⅲ期随机CREST研究显示了OS率明显提升，一项探索在CASPIAN模式基础上联合低剂量放疗疗效与安全性的全国多中心、Ⅱ期、单臂LEAD研究也在探索TRT是否会进一步改善免疫+化疗方案的疗效。

其次，如何筛选SCLC免疫治疗长期获益人群，目前的PD-L1和肿瘤突变负荷（TMB）均非有效预测生物标志物。目前有证据提示，ANPY/ANPI分子分型是具有一定潜力的SCLC免疫治疗疗效预测标志物，CASPIAN研究探索性分析发现，YAP1和SCLC-I分型患者接受度伐利尤单抗联合化疗治疗的生存获益最为显著。此外CASPIAN研究中具有高T细胞炎症特征接受度伐利尤单抗联合化疗治疗的OS最长，提示了CD8阳性TIL和NLR也是具有潜力的SCLC预后预测标志物，但上述预后预测标志物均需更进一步的研究数据进行验证。

此外，关于应对免疫治疗的原发性耐药和获得性耐药的问题也亟待解决。有研究显示尽早应用联合方案（最大程度地靶向尚未接受治疗、异质性相对弱的SCLC肿瘤细胞），或可最大程度克服耐药，提高疗效。同时，有研究表明针对多种耐药机制的一线联合疗法或可最大程度改善SCLC患者生存。免疫联合治疗包括放疗、化疗、抗血管生成治疗等具有协同增效作用，也已被多项研究所证实，对于一些新兴药物如PARP抑制剂奥拉帕利、Rova-T、双抗、ADC等，也可能为免疫联合治疗SCLC带来新突破。

ES-SCLC治疗模式与未来突破？

吴芳教授带来的精彩汇报后，全体青委围绕热点话题“ES-SCLC治疗模式与未来突破？”展开了深度讨论与交流。其中有青委根据临床诊疗经验表示，其在临床治疗过程中，对于ES-SCLC患者化疗1-2周期再行免疫联合化疗标准治疗，获得了不错的缓解，但上述研究治疗方案的有效性可在临床研究进一步探索；有青委就CASPIAN研究中关于中国队列获益结果，提出可以进一步探索免疫治疗在不同人种中的内在机制；另外有青委认为，在SCLC这类高度异质性肿瘤中，靶向精准治疗的探索仍较为困难。目前针对上述问题和争议犹存，期待未来的进一步探索，能有所新的突破，为SCLC患者带来生存获益新可能。

总结

相比于过去三十年以铂类为基础的传统化疗模式，免疫联合化疗方案重塑了ES-SCLC治疗格局，但迄今为止观察到的OS获益结果仍不能被视为长生存获益。SCLC的治疗探索仍在如火如荼开展之中，以阿斯利康为首的制药企业联合青委、业内专家及科研人员等投入了诸多心血，以度伐利尤单抗为代表的ICIs相关研究探索在LS-SCLC和ES-SCLC的治疗上广泛布局，期待能在多方共同努力下，早日为SCLC患者带来更优的诊疗方案与生存获益。

专家简介

吴芳教授

中南大学湘雅二医院肿瘤中心主任医师博士生导师

中南大学湘雅二医院科研部副主任

肿瘤大数据智能化应用湖南省工程研究中心副主任

主持国自2项，湖南省优青、湖南省卫生健康高层次人才

2020年、2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）口头报告

第一/通讯作者在Lancet Oncol、JITC、Eur J Cancer 等杂志发表论文

中华医学会肿瘤学分会青年委员会委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗（MDT）专委会委员

中国免疫学会肿瘤免疫与生物治疗分会委员

国家远程医疗与互联网医学中心肺癌专委会副主委

中国临床肿瘤学会（CSCO）青委会常委

中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会委员

湖南省医师协会肿瘤医师分会青委会会长

湖南省医学会肿瘤康复与姑息治疗专委会青委会副主委

参考文献

[1]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.
[2]American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2021. National Cancer Institute. Cancer.gov

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2023年05月23日

赵昌涛

榆林市第二医院 | 肿瘤内科

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