2023年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌大会（ESMO BC）已于5月11日（当地时间，北京时间-6小时）在德国柏林国际展览中心盛大召开，其中大会首日“Proffered Paper session 1”专场公布了4项口头报告研究，包括DB04、DB02、CAPItello-291和EMERALD研究的最新成果。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。
在 HER2 低表达不可切除和/或转移性乳腺癌（mBC）患者中比较T-DXd与医生选择的治疗（TPC）：随机Ⅲ期 DESTINY-Breast04 试验的详细安全性分析结局
2022年ASCO年会上，备受瞩目的DESTINY-Breast04研究作为乳腺癌领域唯一入选6月5日全体大会环节的重磅研究(摘要号：LBA3)，将“命运交响曲”再次推向高潮。该研究取得无进展生存期 (PFS)和总生存期 (OS)双阳性结果。这是首个ADC针对HER2低表达乳腺癌患者获得阳性结果的Ⅲ期临床研究，将进一步改变乳腺癌的全身治疗格局。本次ESMO BC大会报告了DESTINY-Breast04研究的详细安全性数据（摘要号：185O）[1]。
研究背景
DESTINY-Breast04(NCT03734029) 是国际多中心随机对照Ⅲ期临床研究，旨在评估德曲妥珠单抗(trastuzumab deruxtecan，T-DXd)（5.4 mg/kg）对比TPC（包括卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）治疗既往接受过一线或二线化疗的HER2低表达mBC。该研究已公布的疗效结果证实，在HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH−）mBC患者中，与TPC相比，T-DXd显著改善了患者的PFS(9.9个月 vs 5.1个月，HR = 0.5，P < 0.0001）和OS(总体人群：23.4个月 vs 16.8个月，HR = 0.64，P = 0.0010)，且安全性可控。在此，本文报告了其他安全性数据。
研究方法
研究中心证实为 HER2低表达 mBC且既往接受过1-2线化疗的患者按2:1随机分配接受T-DXd或TPC。对选定的治疗中出现的不良事件 (TEAE) 和年龄（< 65岁 vs ≥65 岁）进行分析；研究终点包括至首次事件发生时间(time to first onset，TTO)、首次事件持续时间(duration of first event，DUR)和疾病消退。
图1 研究设计
研究结果
到数据截止日期（2022年01月11日），T-DXd组的中位治疗持续时间为8.2个月（范围：0.2 ~ 33.3），TPC组为3.5个月 (范围：0.3 ~ 17.6)。两组分别有373例和184例患者纳入安全分析集。
T-DXd 组任何级别TEAE的暴露校正发生率 (EAIR)均低于TPC组 (1.30 vs 2.66)。
表1 两组的EAIR结局
胃肠道和血液学TEAE的中位TTO一般出现在治疗的第一个月内。胃肠道TEAE的中位DUR为3~10天，而血液学 TEAE 的中位 DUR 为8~34天。接受T-DXd治疗的患者中任何级别间质性肺病 (ILD) 的 mTTO 和 mDUR分别为129天 (范围：26 ~ 710) 和47天 (范围：13 ~ 365)；13例患者被判定为药物相关1级ILD，其中，6例患者疾病消退后用T-DXd又再次出现ILD。
图2 选定TEAEs≥10%患者的TTO和DUR结局
TPC组中贫血、中性粒细胞减少症、脱发和疲乏的 EAIR/患者年（per patient-year）高于 T-DXd 组。T-DXd组中恶心、呕吐、血小板减少症和ILD的 EAIR/患者年高于TPC组。T-DXd组 vs TPC组的粒细胞集落刺激因子使用率为6.7% vs 19.8%。
表2 选定TEAEs≥10%患者的EAIRs
T-DXd组 vs TPC组的恶心/呕吐 (N/V) 事件发生率为79.5% vs 35.5%，T-DXd组患者接受止吐预防治疗的比例 (50.9%) 高于TPC组患者的比例 (37.2%)；T-DXd组和TPC组分别有92.3%和68.8%患者的N/V事件消退。
表3 N/V相关事件的发生率
<65岁和≥65岁患者之间任何级别药物相关TEAEs的发生率一致。对于T-DXd治疗组，≥65岁患者中≥3级TEAEs和与停药相关的TEAEs的发生率均高于<65岁患者，与停药相关的最常见TEAE为ILD/肺炎。
大多数与T-DXd相关的ILD/非感染性肺炎事件级别较低，且随时间推移消退。在T-DXd再治疗的6例1级 ILD患者中，1例患者因不良事件停药；2例患者因疾病进展停药；3例患者在数据截止时仍接受T-DXd治疗。ILD/非感染性肺炎仍然是重要的已确定风险的不良事件，强烈建议适当遵守管理指南。
所有患者中无论年龄如何，T-DXd组的mPFS均获益更高。 T-DXd 组 < 65岁的患者的 mPFS 为9.8个月（95%CI = 8.4 ~ 11.3），TPC组为4.6个月（95%CI = 2.9 ~ 5.9）；HR为0.47(95%CI = 0.37 ~ 0.61)。T-DXd 组≥65岁的患者的mPFS为11.4个月（95%CI = 8.3 ~ 13.3），TPC组为6.2个月（95%CI = 4.3 ~ 10.8）；HR为0.57(95%CI = 0.36 ~ 0.89)。
表4 按照年龄分层的药物相关TEAEs
研究结论
T-DXd表现出可管理的安全性特征，支持其作为 HER2 低表达 mBC 患者的新标准治疗。
在 HER2 阳性mBC患者中比较T-DXd与医生选择的治疗（TPC）：随机Ⅲ期DESTINY-Breast02研究中患者报告的结局（PROs）
对于HER2阳性晚期乳腺癌，一线治疗首选曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋紫杉类。既往二线治疗首选恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine，T-DM1），而T-DM1耐药/难治HER2阳性转移性乳腺癌（mBC）患者的后线治疗方案中T-DXd的疗效及安全性如何？2023年4月19日，《柳叶刀》期刊在线发表了DB02研究的结果，研究表明T-DXd能显著改善患者的预后及延长生存期[2]。本次ESMO BC大会则报道了DESTINY-Breast02研究中患者报告的结局（摘要号：186O）[3]。
研究背景
DESTINY-Breast 02（NCT03523585）是一项国际、多中心、随机对照Ⅲ期临床试验，旨在比较HER2阳性mBC患者T-DM1二线治疗耐药后T-DXd与其他三线治疗方案的有效性和安全性。已发布的数据表明，与TPC相比T-DXd可显著改善T-DM1耐药/难治HER2阳性mBC患者的PFS和OS（Krop et al. SABCS 2022）[4]。本文研究者报告了PROs和健康相关生活质量（QoL）的数据。
研究方法
研究将HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/原位杂交扩增）T-DM1耐药/难治性mBC患者按2:1分配至T-DXd或TPC组：
• T-DXd组：T-DXd（5.4 mg/kg，iv，每3周1次）；
• TPC组：卡培他滨（1250 mg/m2，po，bid，第1~14天）+曲妥珠单抗（第1天8mg/kg，随后6mg/kg，qd，iv）或卡培他滨（1000mg/m2）+拉帕替尼（1250mg，po，qd，第1~21天），21天为一个周期。
在预设时间点，使用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷(EORTC QLQ)-C30、乳腺癌特异性EORTC QLQ-BR45(评分基于EORTC QLQ-BR23)量表、EQ-5D-5L视觉模拟量表收集和测量PROs。
研究评估了较基线的变化（CFB）和至明确恶化的时间（TDD）。 QLQ-C30总体健康状况（GHS）/QoL评分是主要关注变量。
研究结果
在T-DXd组（n = 406）和TPC组（n = 202）中，安全性分析集的中位治疗持续时间分别为11.3个月和约 4.5个月。在基线时，问卷调查的依从性>92%；在3~29周期时，问卷调查的依从性>76%。T-DXd组和TPC组GHS/QoL 的平均CFB 保持稳定（±10分以内），稳定状态分别持续至第39周期和第21周期，之后，接受治疗的患者数量无法提供可供分析的信息 (n < 10%)。
对于GHS/QoL，T-DXd组的中位TDD显著长于TPC组（14.1个月 vs 5.9个月; HR = 0.56，95% CI = 0.44 ~ 0.71）。QLQ-C30子量表测定的结果显示，除恶心/呕吐外（5.7 vs 6.1个月; HR = 1.09，95% CI = 0.86 ~ 1.39），T-DXd组在身体功能（18.7个月 vs 6.8个月; HR = 0.46，95% CI = 0.36 ~ 0.60）和疼痛（18.7 vs 5.8个月; HR = 0.38，95% CI = 0.29 ~ 0.49）方面的获益均优于TPC组。
与TPC组相比，T-DXd组患者的QLQ-BR23症状子量表分析显示了TDD的延长（18.3个月 vs 8.8个月; HR = 0.57，95%CI = 0.44 ~ 0.75）。
研究结论
GHS/QoL的平均CFB表明，T-DXd治疗患者的总体健康和生活质量得以维持。 在大多数测量的QLQ-C30子量表中（恶心/呕吐除外），接受T-DXd治疗的患者与接受TPC的患者相比，TDD时间更长。 这些结果继续支持T-DXd在T-DM1耐药/难治性HER2阳性mBC患者中的获益。
Capivasertib联合氟维司群用于AI耐药的HR+/HER2- 晚期乳腺癌：Ⅲ期 CAPItello-291 试验的亚组分析结果
AKT是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在细胞生长、增殖、代谢、凋亡等多条信号通路中发挥关键作用。在乳腺癌中AKT过表达可导致内分泌治疗耐药和预后不良。因此，AKT抑制剂的研发与应用备受期待。
2022年SABCS年会上报告了Ⅲ期 CAPItello-291试验的主要结果[5]（摘要号：GS3-04），探索了AKT抑制剂capivasertib联合内分泌治疗在芳香化酶抑制剂（AI）耐药HR+/HER2-晚期乳腺癌中的疗效，本次ESMO BC大会则报道了探索性分析结局（摘要号：187O）[6]，研究结果均显示出capivasertib的有效性。目前，全球尚无AKT抑制剂获批上市，capivasertib有望成为first in class药物。
研究背景
Capivasertib是一种强效选择性泛AKT抑制剂。CAPItello-291（NCT04305496）是一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验，旨在评估AI耐药的HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者接受capivasertib联合氟维司群的疗效与安全性。已报告的主要研究结果表明，与安慰剂+氟维司群相比，在氟维司群基础上加用 capivasertib 显著改善了总体人群（HR = 0.60；95%CI = 0.51 ~ 0.71；P < 0.001）和 AKT 通路改变人群（HR = 0.50；95%CI = 0.38 ~ 0.65；P < 0.001）的PFS[5]。此次ESMO BC大会上，研究者报告了关键临床相关亚组的PFS结局（数据截止日期为2022年08月15日）。
研究方法
研究纳入AI治疗（无论是否联合CDK4/6抑制剂）期间或治疗后，疾病复发或进展的HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者（包括绝经前/围绝经期或绝经后女性患者、男性患者），患者以1:1的比例随机接受安慰剂或capivasertib（400 mg，每日两次；给药4天，停药3天）+氟维司群（500 mg IM；第一周期的第1天和第15天给药，后续每28天周期的第1天给药）治疗。根据是否存在肝转移、既往是否接受CDK4/6抑制剂治疗和地区对患者进行分层。预先计划的探索性 PFS 分析包括既往使用CDK4/6抑制剂、化疗和肝转移。
图3 研究设计
研究结果
研究纳入708例患者随机接受capivasertib+氟维司群（n = 355）或安慰剂+氟维司群（n = 353）治疗，其中，289例患者（40.8%）为 AKT 通路改变人群；129例患者（18.2%）既往接受过化疗；306例患者（43.2%）有肝转移。
表5 人口学和肿瘤特征
表6 既往治疗情况
在关键临床亚组中，capivasertib+氟维司群相对于安慰剂+氟维司群的 PFS 获益基本一致，均表明capivasertib+氟维司群的疗效更优。
表7 总体人群的PFS亚组分析结局
AKT 通路改变人群中的结果与总体人群一致。
图4 PFS的亚组分析
研究结论
PFS的探索性分析结果证实，在临床相关亚组中，capivasertib联合氟维司群治疗与氟维司群单药治疗相比均具有显著的获益，具体包括既往接受过 CDK4/6 抑制剂治疗、既往化疗和基线时有肝转移的患者。无论既往是否经过CDK4/6 抑制剂治疗，均观察到 capivasertib+氟维司群取得有临床意义的获益。此外，无论既往治疗持续时间如何，均观察到 capivasertib+氟维司群的疗效。Capivasertib + 氟维司群方案有可能成为HR+ 晚期乳腺癌患者的未来治疗选择。
主要试验结果数据截止日期：2022年08月15日，估计整体研究完成日期：2024年06月07日。
EMERALD 试验：口服 elacestrant vs 标准内分泌治疗在ER+/HER2- 晚期或转移性乳腺癌中的患者报告结局
研究背景
Ⅲ期EMERALD试验（NCT03778931）报告了在ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌(mBC)患者中，于既往采用CDK4/6i联合内分泌治疗(ET)后，发现相比于标准治疗(SoC) ET，口服elacestrant能显著延长患者的PFS，且这种治疗方案具有可控的安全性。本研究（摘要号：188O）报告了用于测量生活质量(QoL )的患者报告结局(PROs)[7]。
研究方法
EMERALD试验中的患者在规定的时间点完成了3个PRO工具：欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷-核心30(EORTC QLQ-C30)，不良事件通用术语标准的患者报告结局版本(PRO-CTCAE)，以及欧洲五维健康量表(EQ-5D-5L)。
图5 III期EMERALD试验研究设计
研究结果
PROs工具实际完成与预期完成的比例在第4周期为80~90%，第6周期约为70%，可能是由于临床研究周期与 COVID-19 爆发期重叠了。总体而言，elacestrant和SoC的EORTC QLQ-C30评分相近，在所有时间点的功能量表和症状量表上均没有差异。然而，PRO-CTCAE结果显示，与SoC相比，接受elacestrant治疗的患者报告极重度恶心（4.0% vs 14.3%，第6周期）或极重度呕吐（9.1% vs 50%，第6周期）的情况较少。在接受ET治疗的癌症患者中通常观察到的不良事件（如疲劳，恶心，呕吐，关节和肌肉疼痛以及潮热）在所有时间点上均没有临床上有意义的差异。两组在整个治疗期间的EQ-5D-5L评分基本相当，在活动性、自我护理和日常活动方面，口服elacestrant的临床结局在数值上优于SoC。在意向性治疗全体人群和可检测到雌激素受体1突变( ESR1m )的患者中也观察到类似的趋势。
图6 PRO-CTCAE不良反应结果
图7 两组在整个治疗期间的EQ-5D-5L评分
研究结论
该分析证实，EMERALD试验中治疗组之间的QoL没有统计学差异, QoL在两组之间得以维持。结合前面描述的具有统计学意义的延长的PFS和可控的安全性，这些PRO结果为证明口服elacestrant具有临床意义提供了额外的证据，尤其对于在治疗选择有限的患者群体中。
[1] H.S. Rugo, W. Jacot, E. Tokunaga, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): a detailed safety analysis of the randomized, phase 3 DESTINY-Breast04 trial. ABSTRACT BOOK of the ESMO Breast Cancer, 185O.2023; 8(1S4):1.
[2] Fabrice André, Yeon Hee Park, Sung-Bae Kim, et al. Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician's choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (DESTINY-Breast02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. The Lancet. 2023. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00725-0.
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[7] J. Cortés, F.C. Bidard, A. Bardia, et al. EMERALD trial analysis of patient-reported outcomes (PROs) in patients with ER+/HER2L advanced or metastatic breast cancer (mBC) comparing oral elacestrant vs standard of care (SoC) endocrine therapy. ABSTRACT BOOK of the ESMO Breast Cancer, 188O.2023; 8(1S4):3.
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