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普拉替尼在一例RET阳性肺肉瘤样癌患者中的应用

2023年06月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺肉瘤样癌（PSC）是一种罕见、高侵袭性的非小细胞肺癌（NSCLC），占所有恶性肺癌的0.1%-0.4%，根据WHO（2021）病理分型，主要包括：癌肉瘤、多形性癌、肺母细胞瘤^[1]。PSC对传统治疗如放疗不敏感，且术后容易快速复发，相比其他NSCLC亚型预后更差[2]。一项基于SEER数据库的研究显示，400例PSC（0.42%）患者的中位总生存期（mOS）为9个月[3]。

近年来，科学家致力于PSC靶向治疗探索工作。PSC患者中，RET变异患者约占0.8%^[4]。鉴于既往研究中RET抑制剂在RET阳性NSCLC患者中的良好应答，近年来研究者们聚焦RET抑制剂在泛瘤种领域的疗效，期望实现新的突破。ARROW研究^[5]中，普拉替尼呈现出良好的肿瘤缓解，患者的生存时间可能超越44.3个月。普拉替尼一线治疗中几乎所有的患者对比基线状态均出现了肿瘤缩小，预防脑转移疗效优异，显示出优异持久的抗肿瘤活性。本期分享一例普拉替尼在RET阳性肺肉瘤样癌患者中的应用。

病史简介

• 患者：

老年男性，60余岁，吸烟史：每天1包*40年。

病史：因反复痰中带血，发现左下肺占位2年余，多次气管镜检查穿刺，毛刷未见肿瘤细胞。

• 影像学检查：
2022.04 PET-CT：左肺下叶肺门旁软组织肿块伴支气管截断，FDG代谢不均匀增高，考虑恶性肿瘤伴远端阻塞性炎症，纵隔淋巴结及左肺门淋巴结肿大，FDG代谢增高，首先考虑转移。

2022.08.16胸部CT：左下肺占位及左肺门占位，考虑为恶性肿瘤，以左肺中央型肺癌伴左下肺部分节段阻塞性肺不张及炎症可能性大，左肺门及纵膈淋巴结转移，左侧胸腔中等积液。

• 病理检查：
2022.06 再次行支气管镜活检。

病理结果：“7组淋巴结EBUS-TBNA”凝血块中见增生伴脱落的支气管粘膜上皮及少量支气管粘膜慢性炎，另见少量梭形细胞瘤样增生；左下叶开口处气管镜活检：梭形细胞恶性肿瘤，肿瘤呈片状，束状生长，细胞轻-中度异型，核分裂易见，少量炎症细胞浸润，被覆上皮未见异型，肿瘤与上皮未见过渡移行关系；

免疫组化：Caldesmon(-)，CD31(-)，CD34(-)，CD117(-)，Claponin(+弱)，SMA(+弱)，S100(+散在)，DOG1(-)，Ki67(+25%)，MBP(-)，CK-，P63个别弱+，TTF1-，EMA弱+，SOX10-，ALK（D5F3）阴性，PDL1（SP263）阴性。

综合分析：镜下形态学改变不典型，免疫组化弱阳性或阴性，分化方向尚不能明确；上皮细胞标记弱表达，考虑梭形细胞癌。

2022.08.12 组织基于DNA和RNA NGS检测：KIF5B-RET融合。

• 综合诊断：
左肺梭形细胞癌（cT4N2M1a, IVa期）。

2022.08.16 胸部CT（用药前）

• 系统性诊治：
2022.08.16 开始RET抑制剂普拉替尼300mg 每日一次口服靶向治疗，最佳疗效PR，目前PFS 9月，仍在持续用药中；

不良反应：1级高血压，电解质紊乱，双下肢水肿。不良反应可控，处理后好转。

胸部CT 2022.08.16（上，用药前）；2022.09.13（下，用药后）

专家点评

PSC是指含有肉瘤或肉瘤样分化成分的NSCLC，是一组罕见、分化极差、高度侵袭性的肿瘤。90%被诊断为PSC的患者是重度吸烟者，有研究提示与接触石棉相关。其传统化疗和手术治疗效果不佳，治疗手段有限，因此如何改善其预后是目前亟待攻克的难关。

现有研究发现PSC中存在多种基因突变，包括TP53、MET、EGFR、KRAS和RET等，这些分子病理学特征有望成为PSC靶向治疗的新希望。

近年来，RET基因突变的探索是肿瘤靶向治疗领域的热点话题。研究发现RET融合或突变是NSCLC和甲状腺癌的驱动基因，此外，RET变异还可见于胰腺癌、结肠癌、唾液腺癌等多种恶性肿瘤。所幸，普拉替尼等特异性RET抑制剂应运而生，为RET阳性肿瘤患者带来了新的生存曙光。
普拉替尼是一种特异性RET抑制剂，全球ARROW数据显示普拉替尼治疗RET融合NSCLC和RET突变甲状腺癌患者疗效和安全性双优^[6,7]。目前普拉替尼已经获批用于RET融合阳性非小细胞肺癌，转染重排及突变型的甲状腺癌适应症也已经在我国获批。
本病例中，患者诊断为晚期肺梭形细胞癌，组织基于RNA二代测序提示KIF5B-RET融合。梭形细胞癌是一种非常罕见的癌，是肉瘤样癌的其中一类分型，不包含任何分化的癌成分，而只是由纯粹的“恶性”梭形细胞组成，但免疫组化又提示有上皮细胞来源。这类癌症的病因通常是未知的，但它受到吸烟和其他接触因素的影响。该患者接受普拉替尼靶向治疗约1月后，疗效达到部分缓解（PR），不良反应轻微可控：眼睑和双下肢水肿1级，高血压1级。该病例再次证实了普拉替尼在RET融合阳性肿瘤中的有效性和安全性，提示RET基因精准检测的重要性，针对RET高选择性的靶向治疗可为RET融合肿瘤患者带来更长久的生存获益。
另外，需注意本例患者是通过DNA和RNA NGS检测出的RET融合。FISH是检测融合基因的金标准，但随着精准医学的快速发展，NGS检测逐步成为肿瘤精准医疗的大趋势，基于DNA的NGS检测可能存在漏检的情况，基于RNA的NGS检测能额外将融合变异检出率提升14.2%^[8]。因此，涉及融合基因时，应采用DNA+RNA双重检测，以更精准地指导肿瘤患者的个体化治疗。

参考文献

[1] Si-Yuan Huang, Shu-Jing Shen, Xing-Ya Li , et al. World J Surg Oncol. 2013 Oct 2;11:252. doi: 10.1186/1477-7819-11-252.
[2] Sai Yendamuri F A , A L C , B M P , et al. Outcomes of sarcomatoid carcinoma of the lung: A Surveillance, Epidemiology, and End Results database analysis[J]. Surgery, 2012, 152( 3):397-402.
[3] Xie Y, Lin Z, Shi H, et al. The Prognosis of Pulmonary Sarcomatoid Carcinoma: Development and Validation of a Nomogram Based on SEER. Technology in Cancer Research & Treatment. 2022 Jan-Dec;21:15330338221109647.
[4] Schrock AB, Li SD, Frampton GM, Suh J, Braun E, Mehra R, et al. Pulmonary sarcomatoid carcinomas commonly harbor either potentially targetable genomic alterations or high tumor mutational burden as observed by comprehensive genomic profling. J Thorac Oncol. 2017;12(6):932–42.
[5] Besse B, et al. Updated efficacy and safety data from the Phase 1/2 ARROW study of pralsetinib in patients(pts) with advanced RET fusion+ non-small cell lung cancer (NSCLC) . 2022 ESMO abstr 1170P.
[6] Griesinger F, et al. Ann Oncol. 2022;S0923-7534(22)03866-2.
[7] Subbiah V, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(8):491-501.
[8] Pan Y, Zhang Y, Ye T, et al. Detection of Novel NRG1, EGFR, and MET Fusions in Lung Adenocarcinomas in the Chinese Population. J Thorac Oncol. 2019;14(11):2003-2008.

责任编辑：Echo
排版编辑：Mia

2023年06月29日

杨雪

西安医学院附属宝鸡医院 | 放疗科

目前普拉替尼已经获批用于RET融合阳性非小细胞肺癌，转染重排及突变型的甲状腺癌适应症也已经在我国获批。

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