摘要编号：LBA1
研究标题：安慰剂对照随机3期 IMpassion 031试验的最终分析：在早期三阴性乳腺癌患者中评价新辅助阿替利珠单抗联合化疗序贯阿替利珠单抗辅助治疗
报告时间：北京时间2023年05月12日23:29～23:41
研究背景
早期三阴性乳腺癌（TNBC）的优选新辅助方案包括以蒽环-环磷酰胺和紫杉类药物为基础的化疗方案。由于TNBC具有高突变负荷、程序性死亡配体1（PD-L1）高表达和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）数量较多的独特肿瘤生物学特征，免疫检查点抑制剂的出现冲击着难治性TNBC的治疗格局。IMpassion 031研究是首个显示阿替利珠单抗在早期TNBC中显示获益的Ⅲ期临床试验。2020年ESMO年会上，IMpassion 031研究的主要结果表明无论 PD-L1 状态如何，在化疗基础上加用阿替利珠单抗可显著改善患者的病理完全缓解（pCR），且安全性特征可接受。本次ESMO BC年会上，研究者报告了IMpassion 031研究中患者完成入组后3年无事件生存期（EFS）、无病生存期（DFS）、总生存期（OS）和安全性特征。
研究方法
IMpassion 031（NCT03197935）是一项全球多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验，旨在评估阿替利珠单抗联合化疗在早期TNBC新辅助治疗中的疗效和安全性。研究入组年龄≥18岁，肿瘤直径>2cm，未接受治疗的Ⅱ-Ⅲ期（cT2-cT4，cN0-cN3，cM0）早期TNBC患者。两组中未达到pCR的患者管理遵循标准治疗指南，包括使用卡培他滨辅助治疗。
共同的主要研究终点为ITT人群和PD-L1阳性人群（IC≥1%）的pCR率。次要研究终点为ITT人群和PD-L1阳性人群的EFS、DFS、OS、安全性和患者报告结局。亚组分析的分层因素为乳腺癌的临床分期（II期 vs III期）和PD-L1状态（IC<1% vs IC≥1%）。
研究结果
2017年7月7日至2019年9月24日，研究招募了455例患者，其中333例患者符合入组标准。165例患者被随机分配至阿替利珠单抗+化疗组，168例患者被随机分配至安慰剂+化疗组。两组患者的中位年龄均为51岁。
阿替利珠单抗+化疗组与安慰剂+化疗组的中位随访时间分别为40.3个月和39.4个月，两组分别有70例和99例的患者未达到pCR并接受了后续的辅助全身治疗。
ITT人群中，阿替利珠单抗+化疗组 vs 安慰剂+化疗组：
EFS事件：31 vs 41（HR = 0.76，95%CI = 0.47~1.21），两组虽无统计学差异，但显示了阿替利珠单抗+化疗组显著的 pCR 获益转化为数值上的 EFS 改善；
EFS亚组分析结果显示，在不同临床分期、PD-L1状态及局部淋巴结状态的亚组中，阿替利珠单抗+化疗组与安慰剂+化疗组的EFS结局无显著差异；
DFS事件：24 vs 31（HR = 0.76，95CI% = 0.44~1.30）；
OS事件：16 vs 28（HR = 0.56，95CI% = 0.30~1.04）；
以上基于ITT人群分析的长期结局在数值上支持含阿替利珠单抗的治疗，并且在 PD-L1 阳性人群中也观察到一致的结果[EFS（HR = 0.56，95%CI = 0.26~1.20）、DFS（HR = 0.57，95%CI =0.23~1.43）和OS（HR = 0.71，95%CI = 0.26~1.91）]。
在新辅助治疗期间，两组各有103例（63%）和101例（60%）患者发生3-4级不良事件；两组各有1例患者发生致死性结局的不良事件，阿替利珠单抗+化疗组为交通事故，安慰剂+化疗组为肺炎；两组因不良事件而停用阿替利珠单抗或安慰剂的患者数量分别为20例 （12%）和19例（11%）。总体安全性数据与既往研究结果一致，未发现新的安全性信号。
探索性分析结局：
基于pCR状态的EFS探索性分析发现：pCR对长期结局具有重要预后作用；
ctDNA与pCR的分析发现：化疗（±阿替利珠单抗）可成功清除ctDNA（基线时94%降至手术时12%），大多数患者在手术时ctDNA被清除；尽管阿替利珠单抗组的pCR率较高，但两组患者的 ctDNA 清除率相似；仅ctDNA清除的患者获得了pCR；
ctDNA与DFS和OS结局的分析表明：在ctDNA阳性的非pCR患者中，数值趋势显示阿替利珠单抗或可改善患者的OS结局；手术及术后ctDNA阳性与不良预后相关。
研究结论
IMpassion 031研究证实了阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇序贯EC（表柔比星联合环磷酰胺）方案在早期TNBC的新辅助治疗中可显著提高患者的pCR率，其疗效不受PD-L1表达的影响，并在数值上改善了患者的EFS、DFS和 OS。另外，探索性分析发现，pCR（ypT0/is ypN0）是个体水平中有利于长期结局的预后因素；化疗（±阿替利珠单抗）可清除ctDNA，手术时ctDNA的存在与较差的DFS和OS结局相关。在安全性方面，阿替利珠单抗联合用药的耐受性良好，长期安全性结果与主要分析一致，未发现新的安全性信号。
宋传贵教授：相比较于其他分子分型的乳腺癌，TNBC进展快，复发率更高且预后较差，使之我们非常期待更佳的治疗策略。TNBC突变负荷较高、免疫原性更强，同时存在更多的免疫细胞浸润，不仅提示TNBC更有可能从免疫治疗中获益；更因为KEYNOTE-522研究的结果，使之免疫治疗获批适应症进入早期乳腺癌的治疗范畴。关于免疫治疗的追求与探索没有停止，阿替利珠单抗在继IMpassion130后，也逐步向早期TNBC“进军”。近日，IMpassion 031研究的长期生存数据在今年的ESMO BC上得到了更新。
一、IMpassion 031研究进一步确认了pCR的获益不依赖于PD-L1的表达状态，对于占ITT人群一半以上的PD-L1阴性患者，同样可以从免疫治疗中获得更高的pCR;
二、从IMpassion 031研究并结合KEYNOTE -522研究得到了一些启示：
1、化疗方案的选择和化疗周期数不同。两个研究都是在化疗基础上增加PD-1/PD-L1抑制剂，但两个研究在设计上有所不同。KEYNOTE-522研究选择的化疗方案紫杉醇＋卡铂序贯多柔比星或表柔比星＋环磷酰胺四药联合的治疗方案共8周期；而IMpassion 031研究化疗方案选择是白蛋白紫杉醇序贯剂量密集型多柔比星＋环磷酰胺共6周期。这里的研究方案的设计差异意味着，在免疫治疗的背景下，需要关注配伍化疗的最佳的优化点在哪里。在常规蒽环紫杉组合基础上，是否需要蒽环类药物的密集使用，是否需要增加铂类药物，又或者是否铂类使用下去除蒽环类药物，以及紫杉醇还是白蛋白紫杉醇？还有，合适的化疗周期数是多少，这些都还需要进一步探索。尤其是GeparSixto、NeoCART等研究奠定了铂类在TNBC患者新辅助治疗中的地位，根据最新版CSCO BC指南，紫衫类联合铂类作为TNBC新辅助治疗中免疫治疗配伍的II级推荐的化疗方案。特别提到的是，2022年ASCO报告的NeoPACT的II期研究结果，为这个组合提供了进一步探索的基础。
2、两个研究在术后两组患者都分别接受PD-1/PD-L1单抗或安慰剂治疗，结合GeparNeuvo的研究设计，尤其参考KEYNOTE-522研究的探索性分析显示，对于pCR的患者，辅助阶段的免疫治疗的意义需要进一步考察。
3、基于临床意义比较两个研究的不同研究终点设计。从当今新辅助治疗的期待来看，不仅关注短期pCR的提高, 甚至更重视远期生存的改善；IMpassion 031研究和KEYNOTE-522研究均达到了主要研究终点，不同的是KEYNOTE-522研究采用双终点的研究设计，主要研究终点包括新辅助pCR（ypT0或Tis N0）及无事件生存EFS；IMpassion 031研究为ITT人群和PD⁃L1阳性患者的pCR，EFS仅作为次要终点。可喜的是，IMpassion 031研究在此次ESMO BC更新的长期生存数据显示，阿替利珠单抗联合化疗方案在数值上改善了早期TNBC患者的EFS、DFS和 OS。我们也期待KEYNOTE-522研究在更长时间的随访后，在初步有OS获益趋势的结果基础上，有成熟的总生存数据。
4、生物标记物的进一步探索值得期待。生物标记物的信息进一步增加对于预后的判断，有可能对于后续强化策略提供参考。本次更新数据，提到ctDNA在预测非pCR患者中预后的一定价值，保持关注。
5、免疫相关不良反应（irAEs）是PD-L1/PD-1单抗治疗不可避免的一部分。虽然无论KEYNOTE-522研究还是IMpassion 031研究，都显示出免疫治疗联合用药的耐受性良好，但实际应用中irAEs风险和免疫治疗的获益需要权衡。在真实世界中，临床医生对免疫治疗相关不良反应及其管理加以学习，才能最大程度发挥出免疫治疗这一新兴武器对TNBC带来的获益。
最后，两者的研究都对当今的临床实践给予了巨大借鉴，不同药物的治疗组合孰优孰劣，最理想的方法是进行直接的头对头比较研究；只有这样，才能全面、科学、准确地评价两种药物的疗效与安全性，消除研究设计和统计方法对结果带来的影响。
李俊杰教授：近年来，随着免疫治疗在各种实体瘤中的广泛应用和显著优势，TNBC作为一种免疫原性较高的肿瘤类型也成为免疫治疗探索的重要领域。尤其是PD-1/PD-L1单抗的出现，为TNBC的治疗带来了新的曙光。过去基于KEYNOTE-522的研究结果，我们使用帕博利珠单抗联合紫杉醇-铂类序贯蒽环进行新辅助治疗来提高患者pCR率进而提升预后，而在实际应用中常需要考量铂类引起的不良反应导致患者不耐受的风险。因此，较为温和的化疗方案与PD-1/PD-L1单抗联合能否同样有效，成为当下一个重要的研究方向。而采用阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇进行TNBC新辅助治疗探索的IMpassion 031研究就显得极富临床意义。目前，该研究的最终分析数据已公布，总体来说取得了可喜的结果——无论患者的PD-L1表达状况如何，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇序贯蒽环的新辅助方案不仅显著提高了17%的pCR率，同时也可以提高EFS、DFS和OS，改善患者的长期生存预后。这带给了我们新的启示：在早期免疫联合化疗治疗中，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇序贯蒽环的方案同样可以显著提高pCR率并带来总生存的获益，也给患者和医生提供了更多的治疗选择。
IMpassion 031研究入组人群与我国当前早期TNBC患者的基本特征大致相符，且两组间基线特征比较均衡，没有出现偏移的情况。其中PD-L1阳性人群比例约40-50%，真实体现了目前早期TNBC患者的PD-L1状态；淋巴结阳性人群比例约30-40%，虽然组间存在些许差异，但研究并未刻意选择非常早期或局部晚期的患者。因此从整体上看，该研究能够反映我国早期TNBC患者的临床实际。从结果来说，此次披露的最终预后生存获益与ITT人群中阿替利珠单抗组更高的pCR率[Δ=17%（58% vs. 41%，P=0.0044）]是直接相关的。在不同pCR状态患者的无病生存期探索性分析中可以看到：更多的患者被集中到pCR亚组中，获得pCR的患者本身更好的预后提升了整体人群的预后。所以真正预后的改善是因为新辅助联合免疫治疗让更多的患者达到了pCR，更多患者自然的预后提高转化为了整体的获益。亚组分析的树状图结果也显示，这种因新辅助治疗提高pCR率带来的生存获益可见于所有患者，在不同肿瘤分期、PD-L1表达状况或淋巴结状态的亚组中都看到一致性获益的趋势。另一方面，长期的安全性随访结果未出现新的安全性信号，irAEs发生率也没有明显增加，这提示一年期的辅助阿替利珠单抗免疫治疗安全可控。
近年来，循环肿瘤DNA（ctDNA）被认为是新辅助治疗的一个潜在预后指标。Impassion 031研究虽显示手术时ctDNA的存在与较差的DFS和OS结局相关，但ctDNA与预后的关系是定量还是线性的暂且未知，cut-off值与预后之间的关系也需进一步的研究阐明。个人认为ctDNA的存在并不能预测治疗反应，所以在临床实践中，暂不建议根据ctDNA的出现与否选择不同的治疗策略。
就整体而言，与KEYNOTE-522研究相比，IMpassion 031研究的数据提供了新的临床实践依据。通过新辅助治疗筛选出对化疗或免疫联合化疗敏感（即新辅助治疗后实现pCR）的患者，对其在辅助治疗阶段延续原方案可以达到很好的预后；而对于不敏感（即non-pCR）的患者，在辅助治疗阶段继续加入免疫治疗，是否能带来更好的获益值得进一步探索。
但遗憾的是，无论是IMpassion031研究还是KEYNOTE-522研究都无法很好回答两个问题：
1) 对新辅助治疗后获得pCR的患者，辅助治疗阶段是否可以“降阶”，豁免免疫治疗？
2) 对非pCR患者，辅助治疗阶段是否需要“升阶”，添加免疫治疗？未来需要更加优化的研究设计以及更进一步的科学探索才能告诉我们答案。
专家介绍
主任医师、教授、博士生导师
福建省肿瘤医院乳腺肿瘤学科带头人
复旦大学（上医）肿瘤学博士
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会常委
csco 乳腺癌专家委员会委员
中华医学会肿瘤分会乳腺癌学组委员
JCO中文版编委
专家介绍
复旦大学附属肿瘤医院
美国麻省总院癌症中心临床专科进修学习，专注于乳腺癌的临床和基础研究；
乳腺外科教学秘书、浦东病区主任、科主任助理
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委
中华医学会乳腺肿瘤学组青委
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常委及秘书长等职务
北京癌症防治学会乳腺青委副主任委员等职务
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