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胃来长歌|刘明教授：规范化诊疗保障长生存获益，纳武利尤单抗联合治疗助力胃癌慢病化

2023年05月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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近年来随着免疫治疗新药的涌现以及治疗策略的不断丰富，晚期胃癌患者的生存期得以明显延长，特别是以纳武利尤单抗为代表的免疫检查点抑制剂联合化疗的应用，为晚期胃癌患者实现“慢病化”带来了新希望。在2023 ASCO GI大会上CheckMate-649研究中国亚组3年随访数据的公布，进一步夯实了纳武利尤单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗的地位。【肿瘤资讯】特别邀请到四川大学华西医院的刘明教授，就本次CheckMate-649研究数据更新进行深度解读，并就纳武利尤单抗联合化疗在临床应用中的经典案例进行分享。

多学科规范化协作为全程管理核心，免疫治疗助力肿瘤“慢病化”

刘明教授：近年来，通过“健康中国”行动、癌症防治计划的实施，我国癌症防治工作取得了明显成效。恶性肿瘤整体生存率较10年前明显上升，肿瘤“慢病化”的趋势逐步明显，带瘤生存者的数量明显增多。在此背景下，需要对肿瘤患者进行全程管理，以进一步延长患者的生存期，提高其生活质量。全程管理核心是多学科规范化协作，治疗前、中、后的全程监测，将患者的获益放在第一位，做好精准分型以推进个体化治疗。肿瘤的慢病化源于近年来抗肿瘤新药的不断涌现以及治疗策略的不断丰富，免疫治疗作为其中一个重要治疗方式，让肿瘤患者生存期得以延长，使肿瘤进入慢病化。

CheckMate-649研究最早在2020欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布了全球人群数据，首次证明一线纳武利尤单抗联合化疗较化疗可显著改善晚期胃癌患者的生存获益。在随后的2021年4月美国癌症研究协会（AACR）年会上，CheckMate-649 研究进一步揭晓了中国亚组数据，结果显示纳武利尤单抗联合化疗使中国晚期胃癌患者在总生存时间（OS）、客观缓解率（ORR）、无进展生存时间（PFS）、缓解持续时间（DOR）以及生活质量和安全性方面全面获益。也正是基于此结果，国家药品监督管理局（NMPA）批准了纳武利尤单抗联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗用于治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者一线适应证，不限PD-L1表达。

CheckMate-649研究纳入了既往未经治疗、不可切除的晚期或转移性、非HER2阳性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌成年患者，无论PD-L1表达状态如何。患者随机接受纳武利尤单抗+化疗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗，或者化疗进行治疗。研究结果^[1]显示，在最少36个月的随访中，纳武利尤单抗+化疗在PD-L1 CPS≥5的患者和所有随机患者中的OS和PFS继续优于化疗：

在PD-L1 CPS≥5的患者中，纳武利尤单抗+化疗组36个月的OS率为31%，化疗组为11%，所有随机患者的OS率为26%，化疗组为9%。换言之，纳武利尤单抗+化疗组患者3年生存率超30%，近3倍于化疗组，其可为晚期胃癌患者带来长生存获益。
在PD-L1 CPS≥5并具有基线可测量病灶的患者中，纳武利尤单抗+化疗组和化疗组BICR评估的ORR分别是68% vs 48%；所有随机患者中，两组BICR评估的ORR分别是66% vs 45%，即纳武利尤单抗+化疗组的缓解更为持续。
在PD-L1 CPS≥5的患者中，两组中位DOR分别是12.5个月 vs 6.9个月；在所有随机患者中，两组中位DOR分别是12.5个月 vs 5.6个月，差异达2倍之多。

综上，由CheckMate-649研究结果可见，经过3年随访，纳武利尤单抗联合化疗继续表现出有临床意义的长期生存获益，并具有可接受的安全性，进一步支持其作为晚期胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者的标准一线治疗。

当前胃癌领域免疫治疗进展迅速，随之而来的临床难点是该如何进行规范化治疗以及精细化管理，如选择免疫治疗优势人群、确定治疗策略、评估治疗疗效、处理不良反应、避免耐药等均是每位肿瘤医生需要直面的问题。其中，纳武利尤单抗的使用需要足疗程、足剂量，因为这是保证预后重要手段，同时也有助于药物疗效价值最大化，从而尽可能避免耐药，更好地助力患者全程管理，为胃癌患者带来长生存获益。

治疗安全性不容忽视，足剂量、足疗程为疗效保障

刘明教授：影响药物应用安全性的因素有药物本身固有药理特性、药物使用剂量等。在CheckMate-649研究中，纳武利尤单抗联合化疗组有两种方案可选，即纳武利尤单抗360mg+XELOX方案（卡培他滨+奥沙利铂）Q3W或纳武利尤单抗240mg+FOLFOX方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）Q2W。与全球人群相比，中国亚组人群采用纳武利尤单抗360mg+XELOX方案 Q3W的患者比例更高。

在临床实践中，无论是纳武利尤单抗360mg三周方案还是纳武利尤单抗240mg两周方案，并没有观察到明显的毒副反应差异，医生可以根据患者的具体病情及化疗方案来选择纳武利尤单抗用药剂量和周期。通常而言，如果患者一般情况较好，可采用三周化疗方案，并相应地联合使用纳武利尤单抗360mg三周方案；如果患者一般情况较差，预计其对化疗耐受不佳，则多采用两周化疗方案，然后联合使用纳武利尤单抗240mg两周方案。在我国，大部分晚期胃癌患者的一线治疗化疗方案采用XELOX方案，因此在临床实践中通常会以纳武利尤单抗360mg三周方案作为首选。如对于晚期胃癌伴肝转移或腹腔淋巴结转移的患者，可能会优选纳武利尤单抗360mg+XELOX Q3W方案。

尽管上述用药方案的疗效获益是研究的关注重点对象，但是治疗方案的安全性也不容忽视，一旦发生，不仅会影响用药疗程乃至中断抗肿瘤治疗，还可严重影响患者生存质量。更新的CheckMate-649研究数据中，在随访时间较长的中国患者中没有发现新的安全信号。纳武利尤单抗+化疗组与化疗组相比，未发现新的安全性信号，总体仍安全可控。

纳武利尤单抗联合化疗助力患者更长生存，实例验证疗效喜人

刘明教授：纳武利尤单抗用于胃癌免疫治疗的时间较早，在临床实践中我也亲身经历了不少典型案例，患者获益之显著让我印象深刻。有一例60岁男性患者，在2020年9月下旬无明显诱因出现呃逆伴反酸。胃镜检查提示，胃体见一巨大溃疡型新生物，伴出血。后经病理证实为胃腺癌。完善相关检查后，分期为cT4aN3bM0，ⅢC期，HER2阴性，pMMR。由于患者局部分期较晚，依据指南推荐需进行新辅助治疗。经过评估后，给予了5周期的FLOT方案进行新辅助化疗。之后患者于2021年4月在全麻下进行贲门癌扩大根治术，术中见肿瘤位于胃小弯近贲门处，侵及浆膜层，胃周见多枚肿大淋巴结，腹膜及盆腔等处未见明显转移。2021年6月，患者在术后复查中发现颈部、胸腹部多发淋巴结转移，CA19-9明显升高（379U/ml）。考虑到患者在术后出现转移，因此我们在治疗策略上进行了调整，二线予以纳武利尤单抗联合化疗三周方案。3周期后，肿瘤出现明显退缩。2021年12月9日再次评估，锁骨上及腹膜后淋巴结继续缩小。2022年1月PET-CT提示，纵隔及双侧肺门淋巴结部分糖代谢增高，考虑为炎性反应或治疗后改变。考虑到化疗的耐受性，后续予以纳武利尤单抗联合化疗进行维持治疗。截至2023年2月，患者病情未看到进展，整体耐受良好，未有任何严重的不良反应。

在该患者的治疗过程中，我们参考了《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》的推荐。而在2022版CSCO指南^[2]中，对于PD-L1 CPS≥5的晚期胃癌一线治疗，纳武利尤单抗联合化疗被给予了Ⅰ级推荐；对于PD-L1 CPS＜5的患者也可视患者肿瘤负荷等情况，采用化免联合的一线治疗方案。纳武利尤单抗+化疗是目前我国首个获批晚期胃癌一线全人群适应证的免疫疗法。期待未来对此治疗方案的获益进一步探究，特别可以联合生物标志物以提高精准治疗的疗效，从而实现个体化治疗。本次更新的CheckMate-649研究数据进一步夯实纳武利尤单抗联合化疗用于我国晚期胃癌、胃食管连接部癌、食管腺癌一线免疫治疗的地位，进一步推进我国肿瘤“慢病化管理”，加速实现“健康中国2030”宏伟目标。

刘明教授

副教授，研究生导师

四川大学华西医院胃癌中心/肿瘤中心
美国辛辛那提大学博士后
四川省学术和技术带头人后备人选
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会秘书/委员
CSCO青年专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
中国抗癌协会整合肿瘤分会委员
北京癌症防治学会胃癌防治专委会委员
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会委员
四川省医学传播学会抗肿瘤药物合理化应用专委会副主任委员等
负责多项国家自然科学基金

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参考文献

[1]Shen L, et al. First-line (1L) nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs chemo in patients (pts) with advanced gastric cancer, gastroesophageal junction cancer, and esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): CheckMate 649 Chinese subgroup analysis with 3-year follow-up[EB/OL].2023 ASCO GI.Abstract 353.
[2]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2022[M].北京：人民卫生出版社，2022.

责任编辑：Marie
排版编辑：Chris

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