欧洲肺癌大会(ELCC)是由欧洲肿瘤内科学会(ESMO)与国际肺癌研究协会(IASLC)联合举办的肺癌领域权威大会,致力于促进科学发展、传播教育和提高全世界肺癌专家的临床实践，是肺癌领域受业界关注的重要学术会议之一。2023年ELCC于当地时间3月29日~4月1日在丹麦哥本哈根+线上举行。本次前言速递带来EGFR Ex20ins治疗进展。
Amivantamab
Amivantamab治疗铂类经治EGFR Ex20ins突变NSCLC患者的长期疗效、安全性与缓解预测【1】
EGFR Ex20ins为仅次于EGFR 常见突变19del和L858R的EGFR第三大突变类型，Amivantamab是靶向EGFR和MET双特异性抗体，已被FDA批准用于治疗铂类经治EGFR Ex20ins突变的晚期非小细胞肺癌。2020WCLC首次报道CHRYSALIS研究结果（NCT0269776），amivantamab在二期推荐剂量（1050mg<80kg；1400mg≥80kg）下独立评审委员会（BIRC）评估的ORR为40%，DoR为11.1个月（中位随访时间9.7个月）。本次报道了Amivantamab治疗铂类经治EGFR Ex20ins突变NSCLC患者的长期随访数据。
研究共纳入114例重度经治患者，患者基线特征如下：52%的的亚裔人群，25%患者基线伴脑转移，99%的患者ECOG PS评分为0-1分，中位经治线数为2线，既往全部接受过含铂化疗，44%患者既往接受过免疫治疗，20%的患者既往接受EGFR TKI的治疗。
截至2022年9月12日，中位随访时间为19.2个月，Amivantamab治疗铂类经治EGFR Ex20ins突变NSCLC患者的长期疗效数据显示研究者评估的ORR为37%（95%CI，28-46），中位缓解持续时间为12.5个月（95%CI，6.9-13.3）。中位PFS为6.9个月（95%CI，5.7-8.8），较2020WCLC首次报道数据中位PFS为8.3个月（95%CI，6.5-10.9）有所下降，更新的中位OS为23个月（95%CI，18.5-29.5），2年OS率为47.2%。
亚组疗效分析显示，在同临床亚组均观察到了药物的临床活性，既往是否接受免疫治疗、EGFR TKIs治疗以及既往接受含铂化疗后的缓解如何，其疗效没有显著差异。
单变量分析显示持续的疗效获益（≥12周期）与良好的ECOG PS评分相关，ECOG PS评分0分与持久的临床获益相关。仅在<12个周期治疗组观察到基线RAS/RAF/MEK通路异常，基线无RAS/RAF/MEK通路的改变的患者获益更持久。此外，达到部分缓解(PR)或者更好疗效得患者获益更持久。
安全性方面未见新的安全性信号，治疗相关剂量中断、减量、停药的发生率分别为29%、18%和7%。皮疹和输注相关反应仍然是最常见的毒性。
美国和欧洲EGFR Ex20ins的晚期非小细胞肺癌患者使用Amivantamab对比真实世界治疗方法疗效【2】
本次研究的目的是为了对比ami与真实世界可选择的治疗方法的疗效，研究纳入的ami队列为CHRYSALIS 里面的Cohoort D+（含铂化疗为基础的治疗后或者进展的患者 N=114），另外的真实世界的队列来源于美国( Flatiron，ConcertAI and COTA)、英国(Health Data Insight), 德国（Network Gnomic Medicine）以及泛欧洲的数据库（CATERPILLAR-RWS,包括法国、德国、意大利、荷兰等）这些数据库里符合CHRYSALIS Cohort D+的入组标准的患者。关注的终点为OS、PFS、TTNT（下次治疗时间）以及ORR。使用逆概率加权(IPW, inverse probability weighting)来调整队列间的不平衡，包括前序治疗线数、年龄、性别以及是否存在脑转移。使用多变量logistic回归估计的倾向性得分得出的治疗权重的平均治疗效果应用于真实世界队列，以反映CHRYSALIS患者群体。加权后的平衡基于标准化平均差。
CHRYSALIS队列与真实世界治疗方案队列的基线特征如下，在调整后两个队列的基线特征已平衡，SMDs<0.20
结果显示，无论是从OS、PFS、TTNT以及ORR，Ami对比真实世界的治疗选择如EGFR TKIs、免疫治疗、不含铂化疗方案、抗血管药物联合化疗或者其他治疗方法的疗效与研究报道的一致，具有更显著的治疗效果，但除了ORR在Ami与抗血管联合放疗以及其他方法相比趋势不同。在既往接受过奥希替尼治疗的患者，Ami提供了更长的OS以及TTNT。
结论：Amivantamab相比于真实世界的治疗选择包括奥希替尼为患者带来更大的获益。Amivantamab可以作为EGFR Ex20ins的晚期NSCLC患者的在含铂化疗后新的治疗选择。但真实世界的数据源具有一定的局限性，与CHRYSALIS研究的入组人群的基线存在一定的差异，限制了某些重要因子的匹配以及可能会导致偏移。样本量也是有限的，例如既往接受过TKI治疗如奥希替尼，这也限制了疗效的对比。
莫博赛替尼
1/2期莫博赛替尼（Mobocertinib）在含铂化疗经治的EGFR Exon 20ins突变转移性非小细胞肺癌患者中的治疗结果和安全性：含铂化疗（PPP）队列数据更新【3】
莫博赛替尼是全球首个强效的、口服的、不可逆TKI，特异性靶向读码框内EGFR ex20ins突变 NSCLC，已在中国获批用于治疗含铂化疗期间或之后进展且携带表皮生长因子受体 EGFR20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（ NSCLC）成人患者。
这项3 部分、开放标签，包含1/2 期非随机临床试验剂量递增、剂量扩展队列（美国 28个研究中心）和一个单臂延展队列（EXCLAIM；亚洲、欧洲和北美共40个研究中心）于 2016年6月至2020年11月（数据截止日期）期间开展。主要分析人群是含铂化疗经治的患者（PPP）队列和 EXCLAIM 队列。PPP 队列包括剂量递增队列(n = 6)、剂量扩展队列(n = 22) 和 EXCLAIM队列(n = 86)中含铂化疗经治的EGFR ex20ins突变mNSCLC患者共计114名，接受莫博赛替尼160 mg每日一次。EXCLAIM 队列包括 96 名既往接受过治疗的EGFR ex20ins突变mNSCLC 患者（10名患者未经铂类化疗，因此被排除在 PPP 队列之外）（图1）。
图1 莫博赛替尼在EGFR ex20ins突变mNSCLC患者开展的1/2期研究及EXCLAIM患者队列
结果
截至2021年11月1日数据截止日期，中位随访时间为25.8个月(范围24.6-26.7)。
- 10名患者(9%)继续接受莫博赛替尼治疗
-治疗中位时间为7.4个月(范围:0.0-48.0)
亚洲人群占比为60%，且约有60%的患者既往接受过超过两线的治疗，大部分为偏后线的患者。大约三分之一（40人 [35%] 和 33 人[34%]）的患者有基线脑转移。
表1 患者人口统计学和基线特征
疗效
PPP队列
在2021年11月1日的数据截止日期，独立评审委员会评估的确认的ORR为28% (95% CI: 20%-37%)，中位缓解持续时间为15.8个月(95% CI: 7.4-19.4个月)。研究者评估的确认ORR为35% (95% CI: 26%-45%)，中位缓解持续时间13.9个月(95% CI: 5.6-19.4个月)。
表2 PPP队列疗效数据
独立评审委员会评估96名患者(84%)实现靶病灶直径总和比基线减少。
独立评审委员会评估的中位PFS为7.3个月(95% CI: 5.5-9.2个月)，中位OS为20.2个月(95% CI: 14.9-25.3个月)
EGFR ex20ins变异特征
最常见的EGFR ex20ins变异是ASV(25例)，SVD(13例)和NPH(9例);48例患者有罕见的EGFR ex20ins变异近环插入70例(位置767-772)，远环插入24例(位置773-775)，针对于不同EGFR ex20ins插入位点，ORR未见明显差异。
安全性数据
在2021年11月的数据截止日期，18%的患者发生不良事件导致停止治疗。最常见的是腹泻(4%)，恶心(2%)，呕吐(2%)，食欲下降(2%)，口炎(2%)和心力衰竭(2%)。最常见的治疗相关不良反应(TRAEs)是腹泻(92%)、皮疹(46%)、甲沟炎(38%)、食欲下降(37%)
在≥10%的患者中观察到的唯一≥3级TRAE是腹泻(23%)。
1例治疗相关死亡发生在一名铂预处理患者的心脏衰竭
结论
莫博赛替尼是First in Class的口服EGFR TKI，为EGFR ex20ins的晚期或转移性非小细胞肺癌患者带来快速、深度和持久的缓解。经IRC确认的ORR为28%，经研究者评估的ORR为35%。中位DoR为15.8个月，中位PFS为7.3个月(IRC)，中位OS为20.2个月。在所有评估的亚组中均观察到缓解，包括既往接受EGFR TKI治疗的患者，接受过免疫治疗的患者，以及EGFR ex20ins突变亚型的患者。与之前的数据截止日期2020年11月1日类似，安全谱未见新的不良反应，胃肠道和皮肤不良反应可控，与已知的EGFR TKIs特征一致。在1/2期临床试验的2年多随访中，疗效和安全性结果一致
[1] 2023 ELCC - 3O - Long-term efficacy, safety, and predictors of response to amivantamab among patients with post-platinum EGFR Ex20ins-mutated advanced NSCLC
[2] 2023 ELCC-27P - Amivantamab Versus Alternative Real-World Anti-Cancer Therapies inPatients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer with Epidermal GrowthFactor Receptor Exon 20
[3] Ramalingam SS, Zhou C, Kim TM, et al. 2022 ESMO abstr 988P
审批编号：VV-MEDMAT-86273
审批日期：2023年5月
仅供医疗卫生专业人士使用
排版编辑：肿瘤资讯-Krystal
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