在精准治疗时代下，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现为肿瘤治疗领域带来突破性进展。近日，《新英格兰医学杂志》于“回音壁”专栏(The New England Journal of Medicine Sounding Board)发表“Immune Checkpoint Inhibitors — The Need for Innovation”一文，倡议学术界、制药行业投入更多心力和资源致力于T细胞疗法的技术创新；呼吁监管机构建立并实施基于生物等效性的药物审批标准，以减少重复性临床试验。本文作者为美国波士顿麻省总医院,哈佛医学院医学系、血液学系及肿瘤学系的Dr.P. Connor Johnson、Dr.Justin F. Gainor、Dr.Ryan J.Sullivan、Dr.Dan L.Longo和Dr.Bruce Chabner。
免疫检查点抑制剂带来肿瘤治疗突破性进展
免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断免疫检查点与其配体的结合，解除免疫检查点引起的免疫功能抑制，重新激活免疫应答，从而发挥抗肿瘤作用。在精准治疗时代，以程序性死亡受体1（PD-1）及程序性死亡受体配体1（PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）为代表的ICIs的出现，为肿瘤治疗领域带来了突破性进展。
当前，在肿瘤学领域，ICIs的相关临床研究占主导地位。
自2011年，CTLA-4抗体伊匹木单抗作为第一个ICI被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于晚期黑色素瘤治疗以来，全球开始步入ICIs研发时代。目前，世界各地监管机构已批准超11种ICIs药物、90余种适应证。
ICIs的使用为患者带来远超预期的疗效。不局限于黑色素瘤及肺癌的姑息治疗，ICIs联合/不联合化疗治疗均可用于非小细胞肺癌、黑色素瘤、基因错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌、膀胱癌及霍奇金淋巴瘤等的晚期治疗，延长其生存期。近期研究支持ICIs用于肺癌/黑色素瘤的新辅助治疗及辅助治疗；dMMR直肠癌患者接受ICIs治疗后，亦可获得病理完全缓解（pCR），得以豁免手术。
“蛋糕”巨大，但并非人人分得
ICIs的良好疗效佐证了制药行业对ICIs相关临床试验巨大投资的意义所在。截至2021年12月，全球约5600余项ICIs相关临床研究正在进行中，每项研究纳入数十至数百例患者，旨在探究免疫检查点抑制剂新的适宜人群。在制药行业领域，尽管ICIs相关药物适应证较为局限，但经济回报却十分丰厚。以平均每年150,000至200,000美元成本为准，仅2021年一年内,ICIs相关总收入便接近600亿美元。其中，这一赛道的领跑者帕博利珠单抗则创造了约200亿美元的销售额，连市场份额占有率较小的相关药物亦获取数十亿美元的收益。这一高经济效益与获批的ICIs大多需要长期持续用药有关。
高利润趋势刺激了制药行业对ICIs更多新适应症的投资力度。
然而，在热潮当头，以下问题仍值得思考：首先，这些投资中有多少会是“镜花水月”？其次，势头过盛是否会分散相关研究学者及临床决策者探寻更优治疗决策的精力？再者，由于同类药物的试验设计和统计学假设极为相似，因此针对ICIs药物研发和应用的试验评估流程中的大量工作都是多余的。此外，ICIs的使用会带来较大经济压力；制药公司因其药物的相似性而导致供过于求，但其价格依然停在高位。
ICIs应用及科研上的鸿沟
在疗效方面，ICIs治疗多种实体瘤均获得良好生存获益，但在血液恶性肿瘤（除霍奇金淋巴瘤以外）及肿瘤转移的患者中大多疗效有限。不仅如此，在临床治疗时，ICIs的使用亦会使部分患者出现相当严重的免疫相关不良反应：例如自身免疫反应，肺、肝脏及皮肤毒性反应，其病死率可达1%[1]。基于此，包括麻省总医院在内的多个医疗机构已成立工作组，每周针对ICIs及嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法引起的多个器官毒性反应（如肺炎、间质性肺疾病、结肠炎、肝炎和肾炎）进行探讨，制定个体化不良反应处理措施，如联合糖皮质激素、抗白介素-6（IL-6）单克隆抗体和抗肿瘤坏死因子（TNF）疗法。
除此之外，ICIs的基本特性亦引人深思。除dMMR/微卫星不稳定（MSI）外，尚无其他可识别潜在获益人群、排除潜在非获益人群的特异性生物标志物。为进一步提升精准治疗的临床获益，这一问题亟待解决。本文作者指出，针对特定肿瘤抗原，刺激特定T细胞亚群，或可引发强效免疫应答，诱导具有特异性的抗肿瘤活性，且该疗法将不会产生类似ICIs的全身毒性。
Krishna及其研究团队分析了各种实体瘤中的肿瘤特异性突变肽抗原，在体外检测、扩增抗原特异性肿瘤浸润性T细胞方面取得了显著进展[2]。
然而，该试验的个体化技术复杂且费用高，不利于临床试验的开展，也难以实现临床实践转化。因此，研发并制定出一种可用于诱导持续准确且易于临床操作的方法，将其用于明确诱导细胞毒性T细胞（CTL）应答的抗原和特异性表位是解决这一问题的应对之道。
具有前景的免疫治疗研究新方向
尽管现有试验未能显著提高ICIs特异性、降低其毒性，但免疫治疗领域不乏具有前景的新选择，包括针对T细胞抗原受体Vβ表位的特异性单抗及双抗、嵌合抗原受体修饰自然杀伤（CAR-NK）细胞疗法等。
例如，伦敦国王学院Hayday等人的研究成果揭示仅通过激活肿瘤T细胞群或可使免疫治疗特异性更强、毒性更低。正如Gulley等人的评论：可变β链（Vβ）抗原是T细胞抗原受体（TCR）的组成部分之一。Vβ抗原可界定30种不同的T细胞亚型；而针对特定Vβ表位的抗体可激活并扩增其单个T细胞亚群。Hayday等人所研发的针对可激活特异性Vβ抗原的抗体在ICIs耐药性小鼠肿瘤中表现出强大的抗肿瘤活性及更低的毒性。目前，与其相关的人体临床试验正在进行中。
值得指出的是，Vβ表位在 T细胞淋巴瘤和具有Vβ克隆特性的白血病中极具治疗前景。Li等人研制了一种针对T细胞受体Vβ的CAR-T细胞。该CAR-T细胞在体外和T细胞肿瘤小鼠模型中具有良好的抗肿瘤作用，同时避免了CAR T细胞的“自相残杀”，保持了宿主T细胞库的完整性。这种方法有望用于治疗T细胞恶性肿瘤[3]。
另外，Liu等人开发了一种CD19嵌合抗原受体修饰自然杀伤（CD19 CAR-NK）细胞疗法。CAR-NK细胞安全性似更优，且不产生与CAR-T细胞类似的毒性反应，但其持久性和疗效有待验证。其他潜在策略还包括针对T细胞抗原受体vβ表位的双特异性抗体[4]等。
许多旨在增强ICIs疗效的研究正在进行中。例如将ICIs与除CTLA-4、PD-1以外的其他抑制性T细胞通路的抑制剂联合使用，这一策略基于T细胞应答的复杂调节因子：固有免疫激酶TANK结合激酶1（TBK1）及其他共刺激通路；将ICIs、毒性细胞因子或两者选择性输送至肿瘤微环境（例如，掩蔽因肿瘤特异性蛋白酶暴露的结构域，或通过肿瘤内途径释放肿瘤内细胞因子）；借助成功用于预防COVID-19的mRNA疫苗技术研发新疫苗；以及将ICIs与放疗联合。
然而，截至本文撰写时，仅抗淋巴细胞激活基因3（LAG-3）的抑制被证实可提高ICIs疗效[5]。令人不免忧心的是，尽管PD-1缺乏特异性，但许多正在进行的免疫治疗研究均是以PD-1抗体为基础。
总结
就研究者及临床工作者的角度而言，作者期待未来的研究聚焦于研发特异性较高、毒性较低的T细胞疗法，利用T细胞的记忆特性产生更持久的抗肿瘤活性。
就监管部门的角度而言，作者认为FDA等可考虑建立并实施基于生物等效性的审批标准：对于既往已有同类药物获批的免疫药物，若该免疫药物在初步试验中已显示其疗效，即可获批用于既往同类药物的各种适应症，以减少不必要的临床试验。
就药物研发的角度而言，作者希望从ICIs中获利的制药行业因此受到激励，在创新技术形式上投入更多资源，以改善目前ICIs疗法的不足。
Johnson PC, Gainor JF, Sullivan RJ, Longo DL, Chabner B. Immune Checkpoint Inhibitors - The Need for Innovation. N Engl J Med. 2023 Apr 20;388(16):1529-1532. doi: 10.1056/NEJMsb2300232. PMID: 37075146.
1.Wang, D.Y., et al., Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol, 2018. 4(12): p. 1721-1728.
2.Krishna, S., et al., Stem-like CD8 T cells mediate response of adoptive cell immunotherapy against human cancer. Science, 2020. 370(6522): p. 1328-1334.
3.Li, F., et al., T cell receptor β-chain-targeting chimeric antigen receptor T cells against T cell malignancies. Nat Commun, 2022. 13(1): p. 4334.
4.Liu, E., et al., Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. N Engl J Med, 2020. 382(6): p. 545-553.
5.Tawbi, H.A., et al., Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. N Engl J Med, 2022. 386(1): p. 24-34.
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