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古善智教授：原发性肝细胞癌（HCC）介入联合靶免治疗进展及全程管理策略

2023年05月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝细胞癌（HCC）治疗领域的特点是多种治疗手段并重，通常需要多学科参与。介入联合靶免治疗已经成为中晚期肝癌的重要治疗手段。多项研究及临床实践表明，介入治疗和靶免治疗之间具有良好的协同作用，联合应用具有较好的抗肿瘤活性。【肿瘤资讯】特别邀请到湖南省肿瘤医院介入科古善智教授，结合自身的临床经验，详细阐述了介入联合靶免治疗在HCC中的重要性、最新进展，分享了全程管理经验，并对未来发展方向进行了展望。

古善智

主任医师

湖南省肿瘤医院介入医学科主任，主任医师
现任湖南省医院协会肿瘤介入管理专业委员会主任委员

中国肿瘤微创治疗专业委员会肺癌微创治疗专业委员会副主委

国家肿瘤微创联盟肺癌专业委员会副主委

中国研究型医院协会介入专委会常委

中国抗癌协会肿瘤介入专业委员会消融专家委员会常委

湖南省医学会介入医学专业委员会副主委

湖南省抗癌协会肝癌专业委员会副主委

美国西北大学Feinberg医学院Memorial医院访问学者

中国抗癌协会肿瘤介入专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会委员

CSCO肿瘤消融治疗专家委员会委员

中国医师协会肿瘤消融治疗技术专家组组员

从机制到实践：介入和靶免是治疗HCC的理想搭档，联合方案的优势越发凸显

古善智教授：联合治疗在肝细胞癌（HCC）的治疗中的优势越来越明显。首先，从机制上说，介入治疗和靶免治疗存在协同作用。多项研究证实介入治疗，如消融治疗和肝动脉化疗栓塞（TACE）等，促进肿瘤抗原释放增加免疫原性，可提高HCC患者体内抗原特异性CD4+和CD8+T细胞和NK细胞数量，诱导促炎细胞因子如IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子（TNF）等产生，恢复免疫监视作用，有助于增强免疫治疗反应。TACE术后有可能导致HCC患者VEGF增加，抑制T细胞功能，靶向VEGF可增强抗肿瘤免疫，使免疫治疗更为有效。靶向治疗还可以克服肿瘤对免疫治疗的固有耐药，通过阻断MAPK、WNT/β-catenin等通路，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，对免疫治疗反应增加。同时，抗血管生成治疗可促进肿瘤血管正常化，增加T淋巴细胞浸润，并降低肝动脉灌注化疗（HAIC）等局部治疗诱发的肿瘤新生血管形成，增加远期疗效。因此，介入和靶免是治疗HCC的理想搭档[1]。

从机制到临床数据，我们知道，对于不可切除HCC，靶免治疗疗效有一定局限性，例如单用靶向或免疫治疗有效率不超过20%，靶免联合或者双免联合治疗有效率也不超过30%，不到1/3的人群获益。而联合局部治疗，如TACE或HAIC，已经有多项临床研究证实，有效率已达到66%以上，即有2/3以上的人群可以获益。所以，未来不可切除HCC患者的治疗，应该是以靶免联合局部治疗为主的综合治疗模式。

从肝癌的诊疗情况来看，除了不到30%的早期肝癌可仅依靠手术之外^[2]，大多数中国肝癌患者需要依靠MDT为主的综合治疗。对于分期较早且有高危复发风险的患者需要接受术后辅助治疗，肝癌术后辅助治疗共识和越来越多的证据表明，介入TACE和HAIC以及联合靶免治疗，可能降低术后复发率、延长复发时间，进而增加患者的生存时间。

对于中晚期患者，直接手术获益不佳，术前进行转化治疗可实现降期或者获得更佳生存获益，更是初始不可切除HCC患者获得根治性治疗机会的关键。联合治疗也在肿瘤降期中显示出活性。2022年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学（ESMO IO）大会上公布的一项真实世界研究中，替雷利珠单抗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）一线治疗HCC的客观缓解率（ORR）为40.9%，36.4%转化为可手术，3例达到病理完全缓解（pCR）^[3]。而由于靶免和介入协同增强的抗肿瘤作用，联合治疗同样是转化治疗的主要手段，转化率可能高达70%以上，在转化治疗中具有重要的地位。对于不可切除的晚期HCC患者的治疗面临更大挑战。以往我们知道晚期HCC患者的生存时间很短，但是随着治疗的进步，目前，我们已经有不少患者，能够通过局部联合系统治疗达到治愈。2022年ESMO年会上公布了一项TACE+替雷利珠单抗+仑伐替尼治疗不可切除HCC患者的Ⅱ期研究结果。根据2022年3月18日的中期评估数据，在入组的18例患者中，1例为完全缓解（CR），8例为部分缓解（PR），3例为疾病稳定（SD），ORR达到50%，疾病控制率（DCR）超过65%（66.7%）^[4]，数据令人鼓舞。最终结果令人期待。

从患者出发的全程管理流程，介入联合靶免治疗发挥重要作用，为HCC患者带来长生存

古善智教授：HCC的治疗包括多种手段，如手术、介入、放疗及系统治疗。需要依据规范化治疗的原则，根据肿瘤分期和患者特征选择合理治疗方式和手段，对肝癌患者进行规范化多学科多模式的全程管理。对于早期肝癌，尽量选择根治性治疗手段，如外科手术、移植或消融治疗。如果不能达到根治目的，再根据BCLC 2022的治疗分期原则，选择中期肝癌的治疗手段，即以介入治疗为主的综合治疗。对于具有复发风险因素的术后患者，靶免联合介入有望进一步消除残留肿瘤细胞，降低复发风险。晚期肝癌，也尽量选择联合治疗，使肿瘤降期转化，从而最终实现外科手术或者消融治疗，达到根治的目的，使患者得到更长总生存（OS）获益。

对于晚期或没有手术治疗机会的患者，使用综合治疗手段，包括介入、靶向、免疫治疗等，以提高整体疗效，延长患者的OS。总之，应将MDT理念和多种治疗模式贯穿于HCC患者治疗的全周期、全过程。除了疗效之外，安全性也是临床中制定联合治疗方案的重点考虑因素。目前介入联合靶免的研究初步结果显示这一组合疗法安全性及耐受性良好，多数临床研究中≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率并不高，并没有发现新的安全性事件。尽管如此，做好患者的安全性管理也十分必要。首先在制定治疗方案前对患者进行全面评估，根据患者的一般状况、基础疾病和肿瘤特征个体化选择方案。其次，在联合治疗中，应优选安全性更高的治疗药物。最后，在治疗开始前应做好患者教育，告知其可能会发生的不良反应；在治疗期间严密观察患者情况，定期监测生化指标、肿瘤标志物和影像学指标；发生不良反应后及时处理，特别对于可能发生的严重不良反应进行预处理。另外，需要关注疗效评估结果。一般介入联合靶免治疗2个月左右可见效，如果联合治疗的疗效不佳，应考虑替换治疗方案，以避免患者失去治疗获益并产生新的安全问题。

介入联合靶免极具潜力，多个研究方向值得深入探索

古善智教授：多学科诊疗（MDT）模式在晚期HCC的诊疗中发挥着日益重要的作用，局部治疗和靶免的联合治疗方式是目前研究的热点。然而尽管介入联合靶免取得了初步成绩，依旧有部分患者没有获益，如何寻找有效疗效预测生物标志物，如PD-L1水平、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、抗药物抗体，筛选出优势人群依旧是目前迫切需要解决的问题。此外，尽管系统治疗联合局部治疗极具潜力，但如何联合也是未来的探索方向。目前系统治疗手段较多，是使用靶免、双免还是单用靶向或免疫治疗就足矣？联合局部治疗的模式也需要进一步探讨，联合TACE、HAIC还是在此基础上再联合放疗。需要探索更优的联合模式，以使患者得到更好的生存获益。此外，何种治疗药物为最佳配伍、如何选择药物剂量/使用时机、介入治疗的时机和顺序等问题，均需要开展更多临床研究来进行证实。故此，介入联合靶免未来还有很多值得研究的方向。

参考文献

[1] Llovet JM, et al. Locoregional therapies in the era of molecular and immune treatments for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18(5):293-313.
[2] 赵荣策, 韦玮, 李少华,等. 肝动脉灌注化疗在肝癌围手术期的应用及研究进展[J]. 中国肿瘤外科杂志, 2022, 14(2):105-110.
[3] Wang L, et al. 2022 ESMO IO poster 141P.
[4] Nong X, et al. Phase II study of transhepatic artery chemoembolization(TACE) combined with tislelizumab (TIS) and lenvatinib (LEN) in patients with unresectable hepatocellular carcinoma(uHCC). 2022 ESMO abstr 717P.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
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