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CheckMate-274“胱”芒长绽，力证UC辅助免疫治疗持久获益

2023年04月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）术后复发风险高，多年来术后辅助治疗一直以化疗为主，但临床疗效一直饱受争议，直至CheckMate-274研究取得突破性进展，成为全球首个且目前唯一证实免疫疗法辅助治疗MIUC的大型Ⅲ期随机对照研究，MIUC辅助治疗的困境终被打破。

基于该项研究的突破性结果，2023年1月，纳武利尤单抗（欧狄沃^®）获批用于接受根治性切除术后伴有高复发风险的尿路上皮癌（UC）患者的辅助治疗。2月，CheckMate-274研究再传捷报，其三年随访数据在2023年美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤分会（ASCO-GU）上重磅发布。

近日，恰逢纳武利尤单抗尿路上皮癌适应症上市会召开，肿瘤资讯特邀中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科主任黄健教授以CheckMate-274研究最新结果为基础解读尿路上皮癌免疫辅助治疗优势，同时展望尿路上皮癌（UC）免疫治疗未来发展新趋势。

半数患者出现术后复发

UC术后辅助治疗急需破题

尿路上皮癌（UC）可发生在膀胱、输尿管和肾盂，其中膀胱尿路上皮癌在UC中最常见，在中国人群中约占所有UC的83%¹。黄健教授介绍，膀胱癌好发于中老年男性，一般50岁-60岁是高发人群。近年来，人口老龄化程度的加深成为膀胱癌发病率升高的重要因素之一。2020年中国新发膀胱癌病例为8.57万，死亡病例为3.94万²。

肿瘤浸润的深度是评估UC术后复发风险的因素之一，通过肿瘤电切术可以观察到肿瘤浸润情况，浸润到深肌层或膀胱壁外是一个高危因素，浸润越深，复发转移的危险性越高。相较于非肌层浸润性尿路上皮癌（NMIUC），MIUC具有进展快、易远处转移、恶性程度高、预后差等特点。“MIUC以往治疗的金标准是根治性膀胱切除（RC），对于诊断时未转移的MIBC，即使进行全膀胱切除，也有约50%的患者会术后复发，5年总体生存率仅为66%³，患者生存质量堪忧。”黄健教授提到。

目前，以顺铂为基础的新辅助化疗结合根治性膀胱切除术（RC）是肌层浸润性尿路上皮癌患者的标准治疗方案，但患者对术后治疗有效性与耐受性存在迫切需求。传统辅助化疗获益不明确，多项MIUC术后辅助化疗的临床试验以失败告终，目前支持常规术后辅助治疗的随机III期临床研究证据有限，并且部分患者不耐受铂类化疗毒性，预后相对较差。临床急需创新辅助治疗手段，帮助患者提升生存质量。

在这一背景下，免疫治疗的发展可谓是“雪中送炭”，纳武利尤单抗引领的术后辅助免疫治疗破解UC辅助治疗的难题，实现了UC综合治疗效果的大幅提升。

降低复发风险，延长术后患者生存

纳武利尤单抗刷新UC辅助治疗标准

CheckMate-274研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，共纳入709例患者，包括多个中国研究中心的患者，评估纳武利尤单抗作为辅助治疗对膀胱或上尿路UC根治性切除术后高复发风险患者的疗效，主要终点为研究者评估的所有随机患者（ITT）和肿瘤表达PD-L1≥1%患者的无病生存期（DFS）。

黄健教授表示：“CheckMate-274研究三年随访结果令人振奋”。随访数据⁴显示，纳武利尤单抗辅助治疗UC患者可带来显著持久的临床生存获益。

在所有随机人群中，纳武利尤单抗组的中位DFS是对照组两倍以上，分别为22.0个月与10.9个月，复发或死亡风险降低29%（HR=0.71，95% CI=0.58~0.86）。风险降低情况与初步分析中观察到的结果保持一致。

而在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的患者中，纳武利尤单抗组的中位DFS是对照组的六倍以上，分别为52.6个月与8.4个月（HR 0.52，95% CI：0.37至0.72），疾病复发或死亡风险降低48%。

UC辅助治疗长期以来缺乏有效证据，而CheckMate-274是全球首个且目前唯一证实免疫疗法辅助治疗MIUC可以显著降低患者疾病复发风险的Ⅲ期临床研究，该研究的长期数据为MIUC术后辅助免疫治疗的应用提供了强有力的证据支持。2021年，《CSCO尿路上皮癌诊疗指南》基于CheckMate -274突破性研究结果，将纳武利尤单抗用于肌层浸润性膀胱尿路上皮癌和上尿路尿路上皮癌的术后辅助免疫治疗作为II级1A类推荐。

控制患者远处转移，助力后续治疗发展

免疫辅助治疗在UC更早期阶段为患者带来更多获益

“对于UC患者来说，如果肿瘤一直局限在尿路范围内，一般不会危急生命，且有机会可以通过局部治疗或根治性切除得到有效控制”。黄健教授表示，“然而，一旦发生远处转移或尿路外复发，患者的预后将会变得非常之差，而疾病的中末期多数都会伴有远处转移”。正因如此，DMFS和NUTRFS是评价尿路上皮癌治疗的重要评判指标，Checkmate-274研究也将其作为探索性终点和次要终点。

Checkmate-274研究三年随访结果显示，在所有随机人群中：

纳武利尤单抗组的中位NUTRFS为25.9个月，而对照组为13.7个月（HR 0.72，95% CI：0.59至0.88）。
纳武利尤单抗组的中位DMFS为47.1个月，而对照组为28.7个月（HR 0.74，95% CI：0.60至0.92）。

同时，Checkmate-274研究的另一探索性终点无二次进展生存期（PFS2）的数据也揭示了在UC术后早期接受纳武利尤单抗治疗后，如患者出现疾病进展，仍可在后续治疗阶段获益。

在所有随机人群中，与对照组相比，纳武利尤单抗组的 PFS2 持续改善（61.2 个月 vs. 47.1 个月；HR 0.79，95% CI：0.63-0.98）。

此外，黄健教授同时强调了安全性是临床治疗决策的重要评估指标。在Checkmate-274研究中，纳武利尤单抗组和对照组患者发生3-4级治疗相关不良事件的比例分别为18%和7%，未观察到新的安全性信号，不良反应在可控范围内。同时，随着免疫治疗相关应用经验不断增加，临床副作用的应对和管理能力也在不断提升。

免疫治疗助力UC全程综合诊疗模式发展

黄健教授指出，UC是一个对免疫治疗敏感的“热”肿瘤，这与其较高的肿瘤突变负荷（TMB）相关。随着免疫治疗的应用探索逐步从晚期后线向局部晚期围手术期甚至疾病更早阶段覆盖，尿路上皮癌现有治疗布局有望改写。

在以外科手术为中心的UC综合治疗中，随着免疫治疗等创新治疗的加入，多学科诊疗（MDT）模式得以进一步发展。例如对于可切除的患者，在手术基础上应用新辅助免疫治疗和/或辅助免疫治疗，有望降低复发率，延长患者的生存获益。

据了解，目前免疫检查点抑制剂在中国获批的围手术期适应症（新辅助/辅助/围术期）涉及到的瘤种已覆盖食管癌、尿路上皮癌、NSCLC等，未来，相信免疫治疗用于较早期癌症治疗将是大势所趋。

专家简历

参考文献

1 中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南，2019：191.
2 World Health Organization (WHO). GLOBOCAN 2020: Estimated number of incident cases bladder, both sexes, all ages 2020. Accessed March 29, 2022. https://gco.iarc.fr/today/online-analysis-multi-bars.
3 Witjes JA et al. Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer Guidelines. European Association of Urology. 2016. https://uroweb.org/guideline/bladder-cancer-muscle-invasive-and-metastatic/ Accessed June 21, 2016.
4 Adjuvant Opdivo (nivolumab) Continues to Provide Significant, Durable Clinical Benefits for Patients with Radically Resected, High-Risk Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma After Three Years in CheckMate -274 Trial. Retrieved February 20, 2023

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-Rethyu

2023年04月25日

徐金马

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2023年04月25日

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都昌县中医院 | 肿瘤科

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