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【Blood】3年随访证实泽布替尼单药治疗R/R MCL，疗效持久且长期耐受性好

2023年05月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂目前已成为复发性/难治性（R/R）套细胞淋巴瘤（MCL）的治疗方法。泽布替尼是一种高选择性BTK抑制剂，获批用于既往接受过≥1种治疗的MCL患者。本文报告了泽布替尼长期安全性和疗效的多中心、开放标签、2期注册试验结果。

研究背景

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种侵袭性、不可治愈的B细胞非霍奇金淋巴瘤亚型。即使近年来在治疗方面取得了进展，包括在年轻、体质状态较好的患者中使用更强化的一线治疗，但复发仍难以避免。复发性/难治性（R/R）MCL对化疗反应差，预期生存期约1～3年。因此，R/RMCL的治疗是目前临床上面临的挑战。尽管最佳治疗方法仍有待确定，但研究已证实BTK抑制剂是R/R MCL治疗最有效的药物之一。

泽布替尼（BGB-3111）是一种高选择性、强效、不可逆的BTK抑制剂，具有良好的口服生物利用度，其被设计为实现最大暴露，同时最小化对脱靶激酶的抑制。2019年11月，泽布替尼在美国获得加速批准，用于治疗既往接受过≥1种治疗的成人MCL。这是基于一项随访18.4个月的2期研究（BGB-3111-206）结果。本文报告了这项2期试验中对泽布替尼的安全性和疗效长期随访（中位数，35.3个月）的数据，以评估其治疗缓解持久性、长期耐受性以及R/R MCL无反应者的分子学特征。

研究结果

该研究共纳入中国13家中心的86例R/R MCL患者，患者均接受≥1剂泽布替尼治疗，纳入疗效和安全性评估。患者中位年龄为61岁，大多数患者为晚期MCL，既往治疗线的中位数为2，52.3%的患者为难治性疾病。中位随访35.3个月，39例(45.3%)患者继续治疗，中位治疗持续时间为27.6个月。47例(54.7%)患者中止治疗，原因包括PD、AE、医生决定和达到CR后撤回知情同意。在扩展随访期间新停药的13例患者均是由于PD。

疗效分析

长期随访期间，泽布替尼的缓解处于维持状态。研究者评估的ORR为83.7%，CR为77.9%。所有缓解的R/R MCL患者在泽布替尼首次给药后12周首次疗效评估时均已达缓解，中位至缓解时间为2.7个月。从初始缓解开始中位随访30.6个月后，中位DOR未达到，估计的缓解者30个月无事件（PD/死亡）率为57.3%。

中位PFS为33.0个月，中位OS未达到。估计的24个月和36个月PFS率分别为58.3%和47.6%；估计的24个月和36个月OS率分别为80.4%和74.8%。达到CR患者中位PFS未达到，而PR或无应答者(SD/PD)的患者的中位PFS分别为16.6个月和2.6个月；OS具有相似趋势。截至数据截止日期，37例患者因疾病进展中止泽布替尼治疗；中位随访时间11.3个月，37例患者的中位OS为15.7个月。

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图1 生存和反应分析的Kaplan-Meier曲线

亚组分析显示，各亚组之间的缓解率无显著差异，包括预后较差的亚组。在54例已知TP53突变状态的患者中，15例(27.8%)TP53突变患者的中位PFS为14.7个月（TP53野生型患者未达到），中位OS为37.1个月（TP53野生型患者未达到），总缓解率80.0%（（TP53野生型患者为89.7%，相似）。

安全性分析

随访35.3个月，期间的安全性特征与随访18.4个月时的安全性未表现出显著差异。最常见(≥20%)的治疗期间不良事件(TEAE)为中性粒细胞减少、上呼吸道感染、皮疹、白细胞减少等，大多数为1～2级。≥3级TEAE 发生率为50.0%，最常见(≥5%)的TEAE为中性粒细胞减少、感染性肺炎、血小板减少、白细胞减少和贫血。

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图2 最常见（≥10%）的治疗期间出现的AE，不考虑因果关系

本研究中未发生房颤/房扑、≥3级心脏AE、第二原发恶性肿瘤或肿瘤溶解综合征。延长随访期内未发生AE所致的新死亡。

分子生物学特征分析

为探索分子生物学特征与泽布替尼缓解之间的相关性，研究者在54例患者中评估了175个血液学恶性肿瘤相关基因的突变状态。结果与既往报道一致，大多数突变见于细胞周期(TP53、CCND1、PPM1D、CDKN2A)、表观遗传学(KMT2D、ARID1B、DNMT3A、EZH2)、DNA修复(BRCA2、BRIP1、ATM)、B细胞受体/NF-κB通路(CD79B、BIRC3、CARD11、BCL10)和NOTCH通路(NOTCH1)基因。

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图3 54例患者的基因全景

NFκB通路基因突变（包括BIRC3、CARD11和BCL10），是唯一的也在ATM和TP53中观察到的模式。

在54例患者中，6例患者的最佳总体缓解(BOR)为PD，47例患者的BOR为CR或PR，1例患者在首次缓解评估前停用泽布替尼。PD患者的下列突变率高于CR或PR患者：NOTCH1，BCL10/CARD11，TP53。另外，NOTCH1和BCL10/CARD11突变也倾向于与较低的ORR和较短的PFS相关。

研究结论

该II期研究经过35.3个月的延展随访表明，泽布替尼单药治疗在R/R MCL患者中具有比较好的获益风险特性，50%左右的患者在36个月时仍未进展。与18.4个月随访相比，泽布替尼单药治疗R/R MCL患者的疗效及良好的安全性均持续。并且长期耐受性良好，未发生新的安全性信号，且既往AE会随时间而降低。

参考文献

Yuqin Song,et al.Zanubrutinib in relapsed/refractory mantle cell lymphoma: long-term efficacy and safety results from a phase 2 study.Blood . 2022 Mar 18;blood.2021014162. doi: 10.1182/blood.2021014162.

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli

2023年05月04日

陈志敏

徐州市中心医院 | 肿瘤内科

泽布替尼是一种高选择性BTK抑制剂，获批用于既往接受过≥1种治疗的MCL患者。

2023年05月04日

郭飞

丰城矿务局总医院 | 外科

本文分析不错，值得学习并分享一下

2023年05月04日

汪惠斌

歙县人民医院 | 肿瘤内科

奥希替尼联合双靶治疗EGFR耐药继发性BRAF V600突变生存获益显著