肝细胞癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，其恶性程度高、预后差，严重威胁着我国人民的生命和健康。据统计，肝细胞癌在我国的肿瘤相关性死亡中位居第二位，仅次于肺癌[1]。肝癌切除术是目前肝细胞癌治疗最常用的潜在根治性治疗手段，但术后居高不下的肿瘤复发率仍是临床治疗难题，有效预防与及时合理治疗复发，对降低病死率，提高总体生存率具有重大意义[1]。肝癌术后辅助治疗恰以减少复发为主要目标，但现阶段国内外尚无公认的肝癌术后辅助治疗方案；其中，靶向治疗、免疫治疗等为降低术后复发率带来了新的曙光，相关应用策略正在积极探索中[2,3]。本期由山东省立医院公伟医生和徐帅医生为大家分享并解读一则病例，该病例为一例施行腹腔镜下肝癌切除术后的CNLC-Ⅰa期肝癌患者，采用“替雷利珠单抗+多纳非尼”（免疫治疗+靶向治疗）方案进行术后辅助治疗的真实案例，目前患者术后无进展生存期（PFS）已超过8个月。
点评专家
山东省立医院
器官移植、肝胆外二科
主任医师 医学博士 硕士生导师
美国内布拉斯加大学医学中心访问学者
美国北卡罗来纳大学教堂山分校访问学者
山东省中西医结合学会肝胆外科专业委员副主任委员
山东省抗癌协会肝胆肿瘤分会青委会副主任委员
山东省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗分会外科学组 副组长
中国欧美同学会医师协会肝胆分会 委员
山东省抗癌协会肝胆肿瘤分会 常务委员
山东省研究型医院协会肝癌综合治疗分会常务委员
山东省医师协会肝胆胰腔镜微创医师分会 委员
山东省医师协会介入放射学医师分会委员
山东省医学会微创医学分会肝胆微创学组委员
山东省医学会脾与门静脉高压症学组委员
山东省研究型医院协会胰腺疾病专业委员会委员
分享专家
山东省立医院器
官移植肝胆外二科
医师，外科学博士
研究方向：肝胆胰肿瘤的基础和临床研究 学术成果：目前共参与发表SCI论文18篇，其中以第一或共同第一作者发表SCI论文12篇，10分以上SCI论文3篇。
病例详情
01基本情况
患者男性，60岁
主诉：查体发现乙型病毒性肝炎及肝占位1周。
既往史：否认冠心病、高血压、糖尿病、脑血管病等慢性病史，否认结核等传染病病史。
02辅助检查
实验室检查：
血常规：RBC：4.83×109/L，Hb134g/L，WBC：6.08x109/L，PLT：213x109/L；
肝功生化：ALT：29U/L，AST：34U/L，TBIL：10.50μmol/L，DBIL：1.95μmol/L，ALB：36.3g/L；
血凝五项：PT：10.9s，PT%：106%，INR：0.97，APTT：32.1s，Fib：3.19g/L；
肿瘤标志物：AFP：2.7ng/ml，AFP-L3：＜0.1ng/ml，AFP-L3/AFP：＜0.5，PIVKA-Ⅱ：107ng/ml；
乙肝五项：乙肝表面抗原：5447.07ng/ml，乙肝表面抗体：0.12U/L。
肝脏增强MRI（2022-07-04）：肝脏VI段异常强化结节灶，符合肝癌MRI表现。
肝脏MRI基线检查结果，考虑肝细胞癌可能性大
03临床诊断
肝恶性肿瘤（CNLC分期 Ⅰa期）
Child-pugh评分：A级
乙肝肝硬化
04治疗经过
根据影像检查，结合AFP、PIVKA-Ⅱ指标结果，考虑患者诊断肝细胞癌可能性极大，目前为CNLC-Ⅰa 期，且肝脏储备功能良好（Child-pugh评分为A级），故经科室讨论，决定直接实施肝癌根治性手术。
于2022-07-14实施腹腔镜下肝癌切除术。术中见肝脏呈结节性硬化改变，肝脏右后叶有一约5*3cm大小肿瘤。
术后病理：（肝肿瘤）肝细胞性肝癌，中-低分化，切面积5cm×2.5cm，间质纤维化，肿瘤细胞小部分退缩改变，肿瘤内部查见脉管瘤栓，肿瘤紧邻肝被膜，未见明确被膜侵犯；结节性肝硬化；切缘未查见癌。
考虑患者术后复发风险相对较高，决定积极采取术后辅助治疗，用药方案：多纳非尼（100mg, bid ）+替雷利珠单抗（200mg, Q3W）。
术后1个月复查（ 2022-8-16 ）结果如下：
肿瘤标志物：AFP：2.2ng/ml，AFP-L3/AFP：＜0.5，PIVKA-Ⅱ：32ng/ml；
腹部超声（2022-8-16）：肝右叶肿瘤切除术后改变，肝硬化，肝多发高回声结节，考虑增生结节。
术后3个月复查（ 2022-10-25 ）结果如下：
肿瘤标志物：AFP：2.5ng/ml，AFP-L3/AFP：＜0.5，PIVKA-Ⅱ：35ng/ml；
腹部超声（2022-10-24）：肝右叶肿瘤切除术后改变，肝硬化。
术后7个月复查（ 2023-02-20 ）结果如下：
肿瘤标志物：AFP：2.1ng/ml，AFP-L3/AFP：＜0.5，PIVKA-Ⅱ：49ng/ml；
上腹部CT平扫+增强（2023-02-20）：肝癌术后，肝脏呈结节样改变，符合肝硬化CT表现。
术后7个月上腹部CT平扫+增强复查影像，未见肝癌复发迹象
自采取手术+术后替雷利珠单抗联合多纳非尼辅助治疗后，患者AFP和PIVKA-Ⅱ均直线下降；且在术后长达7个月的治疗期间，患者AFP和PIVKA-Ⅱ均一直稳定在低水平：
治疗期间AFP变化情况
治疗期间PIVKA-Ⅱ变化情况
考虑患者肿瘤中存在脉管瘤栓，且术后复查异常凝血酶原II见有所升高，这些都是复发危险因素，故经科室讨论，决定强化术后辅助治疗。
于2023-03-03在我院行肝动脉化疗栓塞术（TACE），用药方案为乙碘油4ml+表阿霉素20mg。介入治疗后继续按照先前靶免用药方案治疗。
TACE术后一月复查上腹部MRI平扫+增强（2023-04-04）：肝脏右叶切除术后，介入治疗术后改变，符合肝硬化MR表现。
TACE术后一月上腹部MRI平扫+增强复查影像，未见肝癌复发迹象
疗效评估：患者目前 PFS 已超过8个月。
不良反应：整个治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应。
讲堂点金
当前，原发性肝癌是我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重威胁着我国人民的生命和健康[2]。由于约75%~85%原发性肝癌均为肝细胞癌[2]，故当我们讲到“肝癌”，通常特指“肝细胞癌”，本文也是如此。《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》（以下简称“《指南》”）指出，肝癌的外科治疗是肝癌患者获得长期生存的重要手段，主要包括肝切除术和肝移植术；其中，肝脏储备功能良好的 CNLC-Ⅰa 期、Ⅰb 期和Ⅱa 期肝癌的首选治疗方式是手术切除[2]。本例患者术前诊断为肝细胞癌CNLC-Ⅰa 期，Child-pugh评分为A级，符合手术指征，首先予实施腹腔镜下肝癌切除术。
有数据显示，肝癌切除术后 5 年肿瘤复发转移率高达40%～70%，这与术前可能已经存在微小播散灶或多中心发生有关[2,3]。因此，我们认为，肝癌切除术后对患者病情进行密切监测以及采取一定的辅助治疗是有必要的。此外，肝癌术后影像研究发现，肿瘤中动脉血管的存在是微血管侵犯的一个危险因素，提示术后复发的风险相对较高[4]。该患者术后病理结果显示，肿瘤内部查见脉管瘤栓，存在术后复发危险因素，故积极采取术后辅助治疗，包括多纳非尼靶向治疗+替雷利珠单抗免疫治疗，以及后续实施的TACE（乙碘油4ml+表阿霉素20mg）。
尽管相关指南、共识一致认为对于具有高危复发因素的患者，应接受术后辅助治疗[1-3]。目前国内外指南中关于肝癌术后辅助治疗尚无统一、明确的推荐[3]；在诸多辅助治疗方案中，靶向治疗、免疫治疗等为降低术后复发率带来了新的曙光，相关应用策略正在积极探索中[2]。尤其值得指出的是，近年来，以PD-1为代表的免疫检查点抑制剂单药及联合治疗在肝癌领域的研究日益活跃且成绩斐然，其中替雷利珠单抗在肝癌治疗领域展现出巨大的潜力，不仅可有效延长晚期肝癌患者的生存时间，而且呈现出良好的安全性[5,6]。
RATIONALE 301研究是免疫单药一线治疗不可切除HCC至今唯一取得阳性结果的全球多中心III期研究，结果显示：替雷利珠单抗组与索拉非尼组的中位总生存期（mOS）分别为15.9个月和14.1个月；替雷利珠单抗组客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率为2.9%，约为索拉非尼组（0.3%）的10倍；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，约为索拉非尼组（11.0个月）的3.3倍。这些数据充分证明了，替雷利珠单抗治疗肝癌可带来深度缓解，一旦起效疗效持久[5]。这一特性展现了替雷利珠单抗在推迟患者术后复发方面得天独厚的优势。
此外，PD-1免疫抑制剂替雷利珠单抗联合靶向治疗药物在肝癌中的治疗也取得了优秀成绩。在BGB-A317-211研究中，替雷利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗不可切除局部晚期/转移性HCC的缩瘤效果非常显著：患者的ORR约为38.7%，疾病控制率高达90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；不仅如此，替雷利珠单抗与靶向药物的组合的安全性同样令人满意：两药联合≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅为28.1%[6]。这一研究结果不仅验证了替雷利珠单抗与靶向药物治疗不可切除HCC的获益，同时充分说明，这种靶免组合是安全强效的，为患者提供了长期用药的可能，是诸多术后辅助治疗方案中优选。
基于以上循证证据，对于本例HCC术后患者，我们采取了以免疫治疗为基础的术后辅助方案（替雷利珠单抗与靶向药物组合）。经治疗，本例患者AFP和PIVKA-Ⅱ等指标较术前急速下降并一直维持在低水平，多次复查影像学检查未见复发迹象，说明替雷利珠单抗与靶向药物的组合有效控制住了该患者的病情，遏制了肝癌的复发。截至目前，该晚期HCC患者的 PFS 已超过8个月；且在整个治疗过程中，患者未出现任何明显的药物相关不良反应。期待替雷利珠单抗未来能够为更多术后复发高危的患者，提供更有效、更持久的保护。
[1]国家科技部传染病防治重大专项课题《病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究》专家组, 陈孝平, 沈锋,等. 肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识(2020版)[J]. 中国实用外科杂志, 2021年41卷1期, 20-30页, ISTIC PKU CSCD, 2021:科技部传染病防治重大专项课题.
[2]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中国实用外科杂志, 2022(003):042.
[3]海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会, 吴健雄, 许建萍,等. 肝癌肝切除围手术期管理中国专家共识(2021年版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(4):17.
[4]Wen T, Jin C, Facciorusso A, et al. Multidisciplinary management of recurrent and metastatic hepatocellular carcinoma after resection: an international expert consensus. Hepatobiliary Surg Nutr. 2018;7(5):353-371. doi:10.21037/hbsn.2018.08.01
[5]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as fifirst-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[6]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
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