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【2022 ASH】PI3K抑制剂联合BTK抑制剂治疗复发难治B细胞恶性肿瘤

2023年04月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

尽管靶向药物对B细胞恶性肿瘤的治疗有显著改善，但复发患者仍需要新型治疗方案。对PI3Kδ和BTK通路的双重抑制可克服现有或获得性单药治疗耐药。双重抑制在细胞系中显示出协同活性。Zandelisib是一种强效、高选择性的口服PI3K抑制剂(i)，泽布替尼也是可口服的BTKi。基于两者作为单药治疗时的疗效，研究假设Zandelisib和泽布替尼联合治疗的耐受性良好，并可能改善患者缓解深度和持久性。

研究背景

PI3Kδ和BTK通路的双重抑制可克服对单药治疗的原发耐药或获得性耐药。在一项全球2期研究纳入的91例复发/难治性滤泡淋巴瘤（R/R FL）患者中，Zandelisib单药治疗达到了70.3%的ORR，完全缓解率（CR）为35.2%，并且相关不良事件的发生率较低。泽布替尼是一种有效的口服BTK抑制剂，具有良好的安全性特征。研究者假设与Zandelisib和泽布替尼任意一种药物的单药治疗相比，Zandelisib和泽布替尼的新型联合方案具有良好的耐受性，并且缓解深度和持久性也能进一步提高。研究人员在一项正在进行的Ⅰb期试验中对该联合方案进行评估（摘要号：78）。在剂量探索阶段，从第1周期开始ID给予泽布替尼 60 mg 和每日两次给予泽布替尼 80 mg 的耐受性良好，支持在组织学特定队列中进一步评估该给药方案。

研究方法

年龄≥18岁、FL I-IIIA 级或套细胞淋巴瘤（MCL）、既往接受过≥1种治疗、骨髓和器官功能充分、既往未接受过PI3K或BTK抑制剂治疗且签署知情同意书的合格患者接受泽布替尼60 mg ID（每个周期的前7天）和泽布替尼 80 mg 每日2次治疗，每28天为1周期，直至疾病进展（PD）或不可耐受。由研究者使用Lugano标准评估缓解。目前研究已完成入组，在此报告FL和MCL队列的结果。

研究结果

50例患者接受了治疗，其中包括31例FL患者和19例MCL患者。中位年龄为67岁（范围：40～83）。中位既往治疗数为2（范围：1～5），27（54%）例患者接受过至少2种既往治疗，15（30%）例患者为末次治疗难治，14（28%）例患者病灶≥5 cm，22/31（71%）例FL患者开始治疗后24个月内出现疾病进展（POD24）。截至2022年6月23日，FL患者联合治疗的中位时间为11.4个月（范围：2～29），MCL患者为6.5个月（范围：1～17），30（60%）例患者继续治疗，20（40%）例患者中止治疗。

在FL队列中，ORR为80%，CR率为20%；MCL队列中，ORR为76%，CR率为35%（表1和图1）。FL队列中，位随访时间为11.1个月，初步中位无进展生存期（PFS）为22.4个月（95% CI 11.47，NA）;在MCL队列中，中位随访时间为10.8个月，初步中位PFS为10.4个月（95% CI 3.32，NA）。需要进行进一步的随访，以评估CR率和缓解持续时间（DOR）。

≥15%的患者报告了任何级别（Gr）非实验室AE，32%（2%）的患者报告腹泻、20%（0%）的患者报告挫伤、18%（2%）的患者报告头痛、16%（2%）的患者报告关节痛、16%（2%）的患者报告恶心、16%（4%）的患者报告的斑丘疹。特别关注的AE包括房颤、肺炎和发热性中性粒细胞减少症（各2例患者[4%];均为3级）、3级脓毒症和4级DRESS综合征（各1例患者[2%]）。3～4级实验室异常包括15（30%）例患者中性粒细胞减少症、6（12%）例患者ALT和5（10%）例患者AST。研究中唯一的死亡病例是1例68岁未接种COVID-19疫苗且死于COVID-19并发症的MCL患者。

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研究结论

与任一药物单独给药相比，Zandelisib联合泽布替尼在R/R FL（80%）和MCL（76%）的缓解率较高。此外，缓解似乎随时间推移而加深，进一步随访将充分评估CR率、DOR和PFS。这些结果将支持在B细胞恶性肿瘤中进一步评估该联合方案的应用价值。

参考文献

2022 ASH. abstract #78: Safety and Efficacy of the PI3Kδ Inhibitor Zandelisib in Combination with the BTK Inhibitor Zanubrutinib in Patients with Relapsed/Refractory (R/R) Follicular Lymphoma (FL) or Mantle Cell Lymphoma (MCL)

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli