2023年4月份，来自美国MD安德森癌症中心的Dr.Ethan B. Ludmir等人于国际顶尖期刊Journal of Clinical Oncology（IF：50.717）针对KEYNOTE-394研究发表通讯文章（Correspondence）1；作为KEYNOTE-394的主要研究者，中国南京金陵医院秦叔逵教授针对Dr.Ethan B. Ludmir等人的提问进行解答（Reply）2。
专家介绍
《临床肿瘤学杂志》主编
南京中医药大学和南京医科大学教授，博士生导师
从事肿瘤临床和科研工作，擅长消化系统肿瘤的诊治和研究
兼任国际肿瘤免疫学会（SITC）常委理事
亚洲临床肿瘤学会（ACOS）常务理事
亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
北京CSCO基金会监事长
CSCO胃肠间质瘤专家委员会副主委和中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会副主委
国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会专家
国家卫健委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主委
江苏省抗癌协会候任理事长等
回顾KEYNOTE-394
KEYNOTE-394是一项Ⅲ期、双盲、随机对照研究（NCT03062358）3，旨在探究帕博利珠单抗联合最佳支持治疗（BSC；试验组）对比安慰剂联合BSC（对照组）在既往经治、肝细胞癌亚洲人群二线治疗中的疗效和安全性，主要终点为总生存期（OS），次要终点为无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、进展时间、安全性及耐受性。
该试验于2017年4月份正式启动，2017年5月至2019年12月期间共有453例患者按2:1接受随机化，其中，试验组为300例，对照组为153例；最终分析时的中位随访时间为33.8个月。
最终分析结果显示，试验组患者的中位OS较对照组显著延长（14.6个月vs.13.0个月；死亡风险比：0.79，95% CI：0.63-0.99；P=0.0180）。第二次中期分析结果显示，试验组患者的中位PFS亦较对照组显著延长（2.6个月vs.2.3个月；进展或死亡风险比：0.74，95% CI：0.60-0.92；P=0.0032）；试验组患者的中位ORR显著高于对照组（12.7%vs.1.3%；P＜0.0001）。试验组和对照组的治疗相关不良事件发生率分别为66.9%（3级：12.0%；4级：1.3%；5级：1.0%）和49.7%（3 级：5.9%；4 级：0%；5 级：0%）4。
学者疑问
首先，Ethan B. Ludmir等人认为1，秦叔逵教授主导的KEYNOTE-394是评估程序性死亡受体-1（PD-1）单抗对比安慰剂在既往索拉非尼或以奥沙利铂为基础的化疗治疗后进展或不耐受、晚期肝细胞癌亚洲人群中的疗效及安全性的一项重要研究。
在OS方面，研究者预设的单侧显著性阈值为0.0193；结果显示，试验组患者中位OS较对照组患者中位OS延长1.6个月（P=0.0180），表明该疗法可改善该类患者OS。
其次，Ethan B. Ludmir等人提到，风险比（HR）的有效性依赖比例风险（PH）的假设。
在KEYNOTE-394中，研究者提供的协议指出，“若比例风险假设不成立，将在适当调整随时间变化的曲线交叉后，酌情使用Fleming-Harrington加权对数检验*、限制性平均生存时间（RMST）*等方法进行支持性分析。” 然而，研究手稿中未说明是否进行过PH假设检验。
图1.来自KEYNOTE-394：Protocol1
*Fleming-Harrington检验是一种灵活的加权方法,通过调整变量参数可以检验组间生存率前中后期的差异5。
*RMST指的是生存曲线在某个时间段的曲线下面积，即平均的生存时间6。
图2.JCO刊登KEYNOTE-394研究“图2”
从图表来看，据文章中报告的图2A所示，OS的Kaplan-Meier曲线在随访早期重叠，随访约12个月时分开，随访约44个月时再次收敛，这表明本试验中的PH假设可能不成立；同时，利用图2A的OS曲线对患者个体水平数据进行重建，使用Schoenfeld残差检验可证实PH假设不成立（P=0.042）。
此外，Ethan B. Ludmir等人强调，在基线风险概况未知的条件下，HR值难以在临床上得到解释。中位生存时间常与HR同时报告，以提供便于临床解释的治疗效果总结。然而中位生存时间仅是生存数据的部分概括，不能反映短期或长期的生存差异；平均生存时间差异可作为具有临床意义、无需假设、全球性的疗效指标。
基于图2A进行的数据重建结果显示，试验组患者的3年RMST为17.9个月（95% CI：16.5-19.4个月），而对照组患者的3年RMST为15.5个月（95% CI：14.3-16.8个月），平均生存时间差异为2.41个月（95% CI：0.49-4.33个月），这意味着，在3年内，接受PD-1单抗的患者较接受安慰剂的患者平均多存活2.41个月；与之相比，重建的中位生存期差异为1.54个月（95% CI：–0.013-4.89个月；P=0.40）。由此可见，中位生存时间差异不具有统计学意义，这与HR不一致。
不同于HR，RMST差异不仅可代表具有统计学意义的治疗效果，而且在预测生存获益方面可给予明确解释；而中位生存时间差异则缺乏检验效能。不仅如此，RMST差异的可信区间（CI）较中位生存时间差异更窄，表明前者更为精确。
最后，Ethan B. Ludmir等人表示，KEYNOTE-394这项颇具影响力的研究值得赞赏，但希望研究者在研究预设的条件下更加强调PH假设的重要性；鼓励将替代生存疗效结果纳入考虑范围，例如平均生存时间，原因是：①即使PH假设不成立的情况下，仍具有统计学意义；②可提供比HR更具有临床指导意义、以便于理解的治疗效果指标；③相较于中位生存时间，可提供更精确的治疗差异评估。
泰叔逵教授解答
首先，秦教授表示，根据Ethan B. Ludmir等人的分析，基于研究所披露OS的Kaplan-Meier曲线重建的患者个体水平数据可得出结论：在3年RMST差异方面，PD-1单抗治疗可使患者获益更多。秦教授等人使用KEYNOTE-394试验中实际数据进行分析的结果表明，试验组患者的3年RMST为18.03个月（95% CI：16.57-19.49个月），对照组患者的3年RMST为15.60个月（95% CI：13.86-17.34个月），3年RMST差异为2.43个月（95% CI：0.16-4.71个月）。由此可见，Ethan B. Ludmir等人报告的分析结果与实际数据的分析结果接近，可作为额外的生存获益衡量标准，进一步证实KEYNOTE-394试验观察到的积极结果。
其次，预设的主要终点分析结果为试验组的获益提供了明确证据。秦教授认同“基于OS Kaplan-Meier曲线的延迟分离可能不满足比例风险假设”这一观点；同时，他补充道：“根据免疫检查点抑制剂的作用机制，PD-1单抗的延迟获益是可预料的，因此，OS Kaplan-Meier曲线的延迟分离不足为奇。”
在KEYNOTE-394的试验设计中，方案规定使用分层对数秩检验进行治疗组之间的比较，并使用分层Cox回归模型估计风险比。根据研究协议，若比例风险假设不成立，可进行其他支持性分析，但并非必需。预设的分层对数秩检验是一种有效检验，即使在存在非比例风险的情况下也适用于推理检验。
再者，除上述所述的临床试验中使用的主要分析外，治疗效果的支持性替代评估或可提供具有临床意义的信息。秦教授强调，这类支持性替代评估完成后，仍建议使用临床试验中的实际数据；原因是，个体患者水平数据重建的可行性取决于临床试验论文中的数据质量（例如，图像类型和分辨率）和数量（例如，足够的风险人数和事件总数）。
最后，秦教授对此次Ethan B. Ludmir等人的分析结果和讨论的发起表示感谢。
1.Lin TA, Das A, McCaw Z, et al. Determining the Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Previously Treated Advanced Hepatocellular Carcinoma. J Clin Oncol. 2023 Apr 4:JCO2300072. doi: 10.1200/JCO.23.00072. Epub ahead of print. PMID: 37015029.
2.Qin S. Reply to T.A. Lin et al. J Clin Oncol. 2023 Apr 4:JCO2300482. doi: 10.1200/JCO.23.00482. Epub ahead of print. PMID: 37015028.
3. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03062358
4. Qin S, Chen Z, Fang W, et al. Pembrolizumab Versus Placebo as Second-Line Therapy in Patients From Asia With Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2023 Mar 1;41(7):1434-1443. doi: 10.1200/JCO.22.00620. Epub 2022 Dec 1.PMID: 36455168; PMCID: PMC9995104.
5.刘宏,许燕波,何雪心.非比例风险模型生存分析方法的选择及应用[J].中国卫生统计,2020,37(01):127-131.
6.蔡淼纯,吴娴波,毛琛.风险比与中位生存时间的关系[J].中华预防医学杂志,2019(05):540-544.
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