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2023 ELCC王志杰教授解读：ctDNA监测是否有用？ —— adagrasib疗效与突变等位基因清除率的相关性分析

2023年04月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

KRAS^G12C是NSCLC常见的驱动突变，Adagrasib（MRTX849）是一款差异化的KRAS^G12C抑制剂，并且已于2022年12月12日获得FDA的批准上市。II期KRYSTAL-1研究旨在评估adagrasib在KRAS^G12C突变的晚期/转移性NSCLC患者中的活性和安全性，并计划进行血浆ctDNA监测的探索性分析。ctDNA动态监测在疗效评估以及提示疾病进展方面具有一定潜在价值，在刚刚结束的2023年ELCC大会上，就报道了KRYSTAL-1研究中关于ctDNA变化与adagrasib疗效相关性的分析数据。【肿瘤资讯】特别邀请到中国医学科学院肿瘤医院王志杰教授对此次更新数据进行解读。

王志杰

中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师
以通讯/第一作者（含共同）发表SCI论文30余篇，包括Lancet resp med、JCO、JAMA Oncol、PNAS、Sci Advs、Cancer res、Clin cancer res、JTO等杂志。
入选国家高层次人才特支计划、北京市科技新星。
国家抗肿瘤药物临床应用监测委员会委员
国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员
CSCO理事
CSCO非小细胞肺癌专家委员会常委
CSCO青年专家委员会常委
中国抗癌协会肺癌专委会委员
中国抗癌协会肺癌专委会青委副主任委员
中华医学会肿瘤分会青委委员
中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专委会副主任委员
中国老年保健协会肺癌专委会副主任委员
中国医促会胸部肿瘤专委会常委
获得国家科技进步奖二等奖（第3位），教育部“高等学校科技进步奖”一等奖（第2位），第八届树兰医学青年奖等。

研究背景及方法

• Adagrasib（MRTX849）是一种选择性KRAS^G12C抑制剂，具有长半衰期（23小时）、剂量依赖性PK和中枢神经系统渗透的良好特性；

• 在II期KRYSTAL-1研究队列A中，Adagrasib在既往经治KRAS^G12C突变NSCLC患者中显示出有前景的临床活性，ORR：43%，DCR：80%，且安全性可控；

• Adagrasib用于既往经治晚期/转移性KRAS^G12C突变NSCLC患者，已获得FDA加速批准，并且正在接受EMA审查；

• 收集队列A患者在基线、第二周期第1天（C2D1）以及第四周期第1天（C4D1）的ctDNA样本，通过ddPCR或NGS检测KRAS^G12C突变，并根据ctDNA变化评估患者的临床缓解情况。

图1. KRYSTAL-1研究队列A设计

研究结果

• 在队列A的116例患者中，共39例可分析血浆ctDNA的变化情况，其中35例可评估突变等位基因清除率（Mutation allele frequency clearance，MAFC）。队列A全人群和39例亚组人群的基线特征，包括性别、种族、吸烟史、ORR和mPFS等均较为相似。

图2. 患者流程、人口统计学和基线特征

• 在35例MAFC可评估患者中，31例（89%）为C4D1 MAFC≥90%，该人群的ORR为68% （21/31）；而C4D1 MAFC<90%患者的ORR为0% （0/4）；

• 在77% （27/35）的患者中观察到C2D1和C4D1的KRAS^G12C突变等位基因完全清除（MAFC=-100%），这部分患者的ORR为67% （18/27）。

图3. 不同MAFC分层的ORR

• 在MAFC可评估患者中，基线KRAS^G12C MAF似乎与缓解情况无关，未缓解组vs缓解组的中位MAF分别为3.8%和4.2%；

• 不同缓解情况下患者的MAFC具有差异，所有缓解患者均符合MAFC≥90%，但未缓解患者的C4D1 MAFC范围为-100%~+235%；

• 与C4D1 MAFC<90%相比，C4D1 MAFC≥90%的患者具有更长的PFS。

图4. 根据缓解情况分层的基线KRAS^G12C MAF（左）和MAFC（右）

图5. 不同MAFC分层的PFS

研究结论

• adagrasib在既往经治晚期/转移性KRAS^G12C突变NSCLC患者中显示出良好的疗效，并具有可控的安全性；

• 本项探索性分析提示，客观缓解和PFS提高与MAFC≥90%具有相关性，但并非所有MAFC≥90%的患者均显示临床获益；

• 一项评估adagrasib单药治疗对比多西他赛在既往经治晚期/转移性KRAS^G12C突变NSCLC患者中疗效和安全性的确证性III期研究正在招募中（KRYSTAL-12；NCT04685135）。

专家点评

KRAS^G12C是NSCLC常见的驱动突变，携带该突变的患者往往预后较差，且缺乏有效的临床治疗手段。adagrasib是一种有效的口服小分子KRAS^G12C抑制剂，可与KRAS^G12C不可逆转地选择性结合，将其锁定在非活性状态，从而抑制KRAS通路活性，发挥抗肿瘤作用。在之前公布的KRYSTAL-1注册研究结果中，adagrasib用于经治KRAS^G12C突变的NSCLC，表现出了有前景的临床活性和可控的安全性，并且具有良好的中枢神经系统渗透能力，在稳定经治和活动性未经治的CNS转移患者中均显示出了抗肿瘤活性。基于此，adagrasib已于去年获得FDA的批准上市，并被写进了NCCN指南，成为全球第二款正式进入临床的KRAS^G12C抑制剂。目前，adagrasib对比化疗的III期确证性研究正在中国和全球范围内开展，我们非常期待III期研究能够带来更多积极结果，并早日惠及国内患者。

ctDNA是肿瘤细胞释放到血液中的游离DNA片段，携带有肿瘤基因组特征。ctDNA动态监测对于疗效评估的价值在多个癌种中均有报道。本次探索性分析采用了突变等位基因清除率(MAFC)作为指标，本质上就是监测ctDNA中KRAS^G12C突变丰度的变化情况。结果显示，所有发生了缓解的患者均为MAFC≥90%，但并非所有MAFC≥90%的患者都有临床获益。这意味着，ctDNA的清除在反映adagrasib疗效上可能是一个必要但非充分的条件。这些数据对于我们了解在adagrasib治疗过程中进行ctDNA监测的意义非常重要，它表明了ctDNA的动态变化和adagrasib的疗效的确具有潜在相关性，可能有助于临床医生监测患者对治疗的反应。但目前样本量较少，还需要更多研究来进一步确认。此外，ctDNA清除率的阈值设定是否合理、检测时间点的选择是否合适，以及检测方法的灵敏度等等，也都非常值得进一步探究。

参考文献

Pasi A. Jänne, et al. 2022 ELCC. Abstract 8MO

ZMCNNP20230407006 Expire Date 2024/04/07

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
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