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【专家观点】李菲教授：第2版多发性骨髓瘤总生存期国际分期系统(R2-ISS)的亮点与更新

2023年04月09日

来源：医脉通血液科公众号

多发性骨髓瘤（MM）具有高度异质性，精确的预后评估与风险分层对于MM的精准治疗至关重要。2022年6月欧洲肿瘤协作组正式发布了R2-ISS，为临床医生提供了更为精准的预后分期工具，以助力精准治疗的实施。本期微课堂特邀南昌大学第一附属医院李菲教授分享R2-ISS的亮点与更新。

欧洲骨髓瘤网络（EMN）在欧盟的HARMONY项目的支持下，收集了一万余例新诊断MM（NDMM）患者的数据¹，以改善风险分层为目的，在修订版国际分期系统（R-ISS）的基础上，开发并验证了新的评分系统R2-ISS。

R-ISS是临床常用的MM患者风险分层系统，它整合了血清学指标，同时又增加了血清乳酸脱氢酶（LDH）水平和遗传学信息等评估指标，将患者分为低危（I）、中危（II）和高危（III）三期，不同分期患者在生存方面表现出明显差异。但R-ISS存在一定局限性，约62%的患者被归为R-ISS II期，这部分患者可能有不同的生存情况。此外，有研究表明1q gain/amplification（1q+）是NDMM的独立不良预后因素，但R-ISS并未考虑这一因素。因此，在R-ISS的基础上提出的R2-ISS将会对NDMM患者进行更精准的分层。

该研究基于国际分期系统（ISS）、del（17p）、LDH、t（4;14）、1q+等重要预测因子构建评分系统，根据其对总生存期（OS）的影响为每个预测因子赋值。采用累加评分的方式，根据总分将患者（n=2226）分成4个风险组，各组患者的无进展生存期（PFS）和OS预后都能够被明显区分（表1；图1）。

表1 R2-ISS分期及不同分期患者的生存结果

图1 R2-ISS分期患者PFS及OS曲线

R-ISS和R2-ISS两种分期系统都能够较好地预测患者预后。但与R-ISS相比，R2-ISS可以更好地对大量中危NDMM患者进行分层（图2）。通过R2-ISS可以将R-ISS II期患者进一步细分为OS显著不同的R2-ISS II、III、IV期三组，训练集中三组患者的中位OS分别为111、71和57个月，验证集中三组患者的中位OS分别为89、56和27个月。由此说明R2-ISS能够将R-ISS II期患者细分并精准评估预后。

图2 R-ISS和R2-ISS分期系统预后分层

该研究的亮点主要包含以下几个方面：①R2-ISS使用更加灵活的累加评分方法对患者进行分层，便于在MM领域出现新的预后因素时再次更新；②相较于R-ISS II期患者集中分布的情况，R2-ISS中I期-IV期NDMM患者的占比分别为19.2%、30.8%、41.2%和8.8%，其中I/II期和III/IV期患者各占50%，在后续研究中更易于进行亚组间的分析；③1q+在NDMM患者中发生率约为40%，将独立不良预后因素1q+纳入分期系统能够涵盖更多患者的风险因素。

1q+是NDMM患者常见的细胞遗传学异常，对OS有显著影响。一项研究纳入了133例NDMM患者，FISH检测显示其中伴有1q+的患者占42.1%，有1q+和无1q+患者的中位OS分别为66个月和未达到。此外，同时伴有1q+和del（1p）患者的中位OS仅为13个月，1q+合并del（1p）是预后不良的超高危因素。多变量分析结果显示，1q+可作为独立不良预后因素，但其不良预后影响很大程度上取决于与其他细胞遗传学异常的相关性²。基于1q+的临床价值，国际骨髓瘤工作组（IMWG）、Mayo骨髓瘤分层及风险调整治疗（mSMART）3.0都将其作为风险分层的重要参考因素。

伴1q+的MM患者往往预后较差，亟需有效的治疗。2022 ASCO年会发布的最新研究数据显示，在VRd基础上联用达雷妥尤单抗（D-VRd），所有亚组微小残留病（MRD）阴性率、完全缓解（CR）且MRD阴性率，以及持续MRD阴性率均获得改善。在包含1q+的修订的细胞遗传学高危患者亚组中，D-VRd组巩固治疗后、维持治疗12个月后、维持治疗24个月后MRD阴性率均显著高于VRd治疗组。且在1q+亚组中，D-VRd治疗后MRD阴性持续时间≥6个月和≥12个月的患者比例都较高³。D-VRd方案为伴1q+的MM患者带来了持久且深度的缓解（表2；图3）。

表2 D-VRd/VRd方案各亚组持续MRD阴性率

图3 D-VRd/VRd方案各亚组MRD阴性率

达到MRD阴性对细胞遗传学高危MM患者具有重要意义，有助于其克服高危细胞遗传学不良预后。研究显示，R-ISS I、II、III期的MRD阳性患者的PFS获益有明显差异。而MRD阴性患者，即使R-ISS分期不同，其PFS获益无显著差异（图4）⁴。在R2-ISS的分期系统下，达到MRD阴性是否能克服高危细胞遗传学不良预后还有待进一步研究证实。

图4 R-ISS分期下不同MRD状态患者PFS

对于适合移植的MM患者，达雷妥尤单抗联合标准治疗能够显著提高MRD阴性率。CASSIOPEIA研究⁵中，与VTd方案相比，达雷妥尤单抗联合VTd（D-VTd）方案诱导治疗1年后MRD阴性率显著更高（50.1% vs 23.1%）。GRIFFIN研究⁶结果显示，维持治疗24个月后，D-VRd组较VRd组达到MRD阴性患者比例也更高（63% vs 47%）。此外，使用D-KRd方案⁷诱导治疗4个疗程后，适合移植MM患者的MRD阴性率可达42%。

除适合移植的患者外，达雷妥尤单抗联合标准治疗还可以使不适合移植的MM患者获得MRD阴性。MAIA研究⁸数据显示，中位随访56.2个月后，DRd方案和Rd方案的MRD阴性率分别为31%和10%。ALCYONE研究⁹数据显示，中位随访40.1个月后，D-VMP方案和VMP方案的MRD阴性率分别为28%和7%（图5）。

*V：硼替佐米，R：来那度胺，T：沙利度胺，K：卡非佐米，d：地塞米松，D：达雷妥尤单抗，M：马法兰，P：泼尼松

图5 达雷妥尤单抗联合标准治疗方案相关研究MRD阴性率

总结

R2-ISS作为一个新的简便的预测算法，相较于R-ISS，能够更精准的分类，特别是对R-ISS II期患者进行细分；

使用更加灵活的累加评分方法对患者进行分期，便于在MM领域出现新的预后因素时再次更新；

除R2-ISS中纳入的高危因素，在临床中还应合并考虑其他因素，如患者虚弱状态、MRD阴性、循环肿瘤细胞等；

在新药的治疗方案中还缺乏随访时间足够长，大样本的R2-ISS预测模型验证，部分研究结果显示，MRD阴性可以克服R-ISS分期的不良预后；GRIFFIN研究中伴1q+等细胞遗传学高危患者亚组数据显示，D-VRd方案较VRd方案显著提高MRD阴性率。

参考文献

[1]D'Agostino M, et al. J Clin Oncol. 2022 May 23:JCO2102614.

[2]Rafael Rios-Tamayo, et al. 2020 EHA. Abstract EP1012.

[3]Cesar Rodriguez, rt al. 2022 ASCO. Abstract 8011.

[4]Paiva B, et al. JCO201901231.

[5]Loiseau HA, et al. 2021 ASH. Oral 82.

[6]Kaufman JL, et al. 2020 ASH. Oral 549.

[7]Luciano Costa, et al. 2020 EHA. Abstract EP928.

[8]Facon T, et al. Lancet Oncol. 2021 Nov;22(11):1582-96.

[9]San-Miguel JF, et al. Blood. 2020 Nov; 136(Sup 1):18-20.