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【苏州淋巴瘤会议】张会来教授：山高水长，学海无涯！套细胞淋巴瘤诊疗之路征途漫漫

2023年04月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

春意渐浓、万物欣荣。2023年3月24日～25日，第九届苏州淋巴瘤会议盛大召开。本次会议秉持既往高质量办会理念，邀请了国内外知名淋巴瘤领域专家聚焦临床诊疗中的难点、热点问题，从多学科诊疗（MDT）、临床研究、淋巴瘤精准治疗等方面进行深入探讨。近几十年，血液肿瘤药物研发取得了一系列重大突破，显著延长了血液肿瘤患者生存期，并引领了肿瘤领域的发展。本次会议期间，天津医科大学肿瘤医院张会来教授以《套细胞淋巴瘤治疗进展》为题，梳理了套细胞淋巴瘤（MCL）预后评估系统以及复发难治MCL诊疗的最新前沿。【肿瘤资讯】特邀张会来教授针对所分享的内容进行点睛，指明套细胞淋巴瘤诊疗未来方向。

张会来

肿瘤学博士主任医师博士研究生导师

现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科科主任
主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗
主要协会/学会任职：
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
中国医促会肿瘤内科分会副主任委员
中国医药教育协会淋巴疾病专委会副主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会主任委员
天津市血液病质控中心副主任委员
天津市医师协会血液医师分会副会长

预后分层模型照亮前方，征途未有穷期

张会来教授：由于套细胞淋巴瘤（MCL）是一个较为小众的疾病，在各地区的发病率均较低，使得我们难以开展单中心的研究，而常以多中心共同协作的方式进行研究。目前，MCL的预后评估体系仍然采用的是MCL国际预后评分系统（MIPI），其中包括了淋巴瘤国际预后指数（MIPI-c）。近年来，学界也开始将基因学的指标纳入预后评估体系之中。例如，MIPI-g就是将KMT2D和TP53与MIPI-c进行结合。基于该指标，我们发现高危组MCL患者的4年总生存（OS）率未超过45%，这表明该组患者的预后较差，需要我们对于这部分患者的预后进一步改善。另外，我们也提出了一个与免疫治疗预后相关的IRPI模型。在该模型中，我们结合了外周血T细胞亚群和临床指标，结果显示IRPI模型可以更好的对MCL患者进行分层。例如，该模型预估高危MCL患者的5年OS率仅为32%，提示对这类人群应该进行个体化治疗。当然，美国的研究者也进行了高危MCL人群预后的梳理，其中就包括了预后较差的老年MCL患者，此类患者既往只是采用R-CHOP方案进行维持治疗。如今，在新药时代，希望各种新药的使用能够提升此类人群的总体预后。

总之，对于在MIPI评估之下认定为高危的MCL患者，应基于分层进行个体化治疗，同时，还应该强调新药的应用。未来，诸如BTK抑制剂、BCL-2抑制剂等新药都可以应用于高危MCL患者的一线治疗。目前，诸多的临床研究，包括老年MCL患者的SHINE研究和年轻MCL患者的TRIANGL研究，均尝试将BTK抑制剂作为一线使用，结果提示其具有前景的应用疗效。因此，高危MCL人群的个体化治疗势在必行。

有志者事竟成，Chemo-free的探索需要分层进行

张会来教授：当前，Chemo-free进行了诸多研究，例如，去年美国血液学年会（ASH）上公布的利妥昔单抗注射液＋来那度胺＋阿可替尼的临床研究，不论是客观缓解率（ORR）、完全缓解率（CR）还是微小残留病（MRD）转阴率都非常高。该研究持续了24个周期，时间长达2年，获得了非常好的临床疗效。我们中心也发起了全国多中心的POLARIS研究，该研究是在一线将利妥昔单抗注射液与奥布替尼和来那度胺进行联合，如果患者在6个周期治疗后能够达到MRD阴性，则可以进行桥接移植。该研究总的周期数也长达2年，目前结果显示患者的MRD转阴率非常高，达到了100%，CR也接近80%，提示近期疗效优异。由于该研究所纳入的都是临床上具备高危因素的患者，因此该研究的结果证实Chemo-free对于此类患者具有非常可观的治疗效果。众所周知，Window1研究中高危患者的疗效欠佳，因此研究者尝试将BCL-2抑制剂加入至一线治疗，同时并没有放弃使用免疫化疗。

未来，在Chemo-free的探索中，我们还需要对于患者进行分层，以筛选出低危和高危患者，进而让其分别使用Chemo-free方案和免疫化疗。对于目前备受争议的移植问题，未来对于低危、中危的患者，或许可以去掉移植，而高危的患者仍然强调需要将移植作为巩固治疗。

路漫漫其修远兮，复发难治套细胞淋巴瘤治疗方兴未艾

张会来教授：目前，MCL患者难以被治愈，最终会面临复发，成为复发难治的患者。去年Blood上发表了泽布替尼近3年的随访结果，患者整体CR接近70%，中位PFS时间也近3年，因此单药BTK抑制剂对于复发难治MCL患者也能取得较好的治疗效果。

另一个明星药物就是BCL-2抑制剂。今年刚刚发表的BCL-2抑制剂单药和联合治疗的研究中，我们看到总体ORR达到了40%，但BCL-2抑制剂单药治疗的中位PFS时间不足4个月。这些研究结果表明BCL-2抑制剂在高危MCL患者中疗效维持治疗时间较短，需要进行联合治疗。

此外，就是双抗类药物。众所周知，Glofitamab即将在今年年底上市，而且近年来在ASH大会中也看到了双抗在MCL治疗中取得了较高的CR和ORR。另外，新一代的BTK抑制剂包括非共价的BTK抑制剂也是未来探索的方向。

在临床上，我们也观察到诸多患者在一线就使用过BTK抑制剂，而且一旦出现复发或者难治，使用新一代BTK抑制剂仍然可以克服老一代BTK抑制剂耐药的情况。因此，我们中心也参与了非共价的第二代BTK抑制剂治疗BTK抑制剂耐药患者的研究，取得了较好的治疗效果。

此外，在本次会议上，我也分享了我们中心和山东大学药学院合作的具有蛋白水解技术的BTK-PROTACs的最新进展。当前相关药企正在进行临床Ⅰ期研究，而我们也在开展临床前研究，初步发现该药可以克服共价和非共价BTK抑制剂耐药问题。总之，这些新一代的BTK抑制剂或许可以用于复发难治MCL患者的治疗。

当然，重要的研究进展还有嵌合抗原受体T细胞治疗（CAR-T）。根据ZUMA-2研究3年随访数据，若在治疗第3年仍然单纯进行CAR-T治疗，则仍可以使患者获得近70%的CR。因此，对于BTK抑制剂耐药、CD20免疫化疗耐药的MCL患者，CAR-T也是一个治疗手段。

总体而言，对于复发难治的MCL患者，新一代BTK抑制剂、BCL-2抑制剂、双抗、新的非共价BTK抑制剂、BTK-PROTACs、CAR-T等都是未来的研究方向。另外，在适合的患者中进行异基因造血干细胞移植，可能也是一个可获得长期缓解的治疗手段。

责任编辑：Amiee
排版编辑：XF