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出“圈”的奥希替尼，又要出“圈”啦！

2023年03月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年11月15日，NMPA（国家药品监督管理局药品审批中心）发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》的文件¹，并在项目3.1替代终点中明确：“对于抗肿瘤药物，提高疗效和延长患者的生存时间仍是当下追求的主要目标，因此通常会选择可以反映生存获益的临床终点，如总生存期（overall survival，OS）”。也就是说，OS仍旧是当下我们应该追求的主要目标，OS仍是抗肿瘤药物的“金标准”。

EGFR-TKI：出“圈”难

虽然OS仍是抗肿瘤药物的“金标准”，但想要取得具有显著统计学意义的OS获益还是非常难的，如果把OS的“O”看成一个“圈”的话，这个“圈”其实已经困住了很多治疗方案，想要出“圈”实属不易。比如EGFR-TKI，2009年的IPASS研究²开启了肺癌靶向治疗的新时代，取得了显著的PFS获益，但遗憾没能取得具有统计学意义的显著OS获益，出“圈”失败。后续WJTOG3045研究²、OPTIMAL研究²、CONVINCE研究²、LUX-Lung 7研究²、ARCHER-1050研究²等一系列一代或二代EGFR-TKI单药治疗的研究，虽然都取得了显著的PFS获益，但都无法取得具有统计学意义的显著OS获益，出“圈”失败。EGFR-TKI单药不行，那么EGFR-TKI联合是否可行？于是NEJ-026研究³、CTONG-1509研究⁴、RELAY研究³等探索一代EGFR-TKI联合抗血管生成治疗的研究又纷纷上马，均显示出令人鼓舞的显著的PFS获益，但后续分析均提示没有显著的统计学意义的OS获益，出“圈”失败。

FLAURA研究终于出“圈”

时间来到2019年的ESMO大会，距离2009年的IPASS研究正好过去了10年。Ramalingam教授掷地有声的向全世界报告，在III期FLAURA研究⁵中观察到奥希替尼相比标准EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治疗既往未接受过任何系统治疗的EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者有显著的OS获益，中位OS分别为38.6个月和31.8个月，OS HR为0.799，95.05% CI 0.641-0.997，P=0.0462，奥希替尼成功出“圈”，这也是EGFR-TKI的第一次出“圈”，也是目前为止EGFR-TKI相关疗法的第一次出“圈”。

图1：FLAURA研究OS生存曲线⁵

ADAURA研究将再次出“圈”

ADAURA研究⁶是一项双盲III期随机对照临床研究，旨在评估奥希替尼或安慰剂治疗接受手术完全切除后的EGFR敏感突变阳性IB-IIIA期（第7版TNM分期）NSCLC患者的有效性和安全性，主要研究终点是研究者评估的II-IIIA期（第7版TNM分期）患者的DFS，次要研究终点包括IB-IIIA期患者的DFS、OS和安全性。截至2022年4月11日，奥希替尼组和安慰剂组的中位随访时间分别为44.2个月和19.6个月；在II-IIIA期患者中，成熟度分别为32%和70%（整体成熟度51%），中位DFS分别为65.8个月和21.9个月，DFS HR为0.23，95% CI 0.18-0.30；在IB-IIIA期患者中，成熟度分别为28%和62%（整体成熟度45%），中位DFS分别为65.8个月和28.1个月，DFS HR为0.27，95% CI 0.21-0.34；以上数据更新提示，奥希替尼相比安慰剂可显著改善患者的DFS获益。

图2：II-IIIA期患者以及全人群（IB-IIIA期患者）的DFS生存曲线⁶

为了更好的控制研究的Ⅰ类错误，ADAURA采用序贯检测策略，检验的顺序为：II-IIIA期患者的DFS（α=0.05）→IB-IIIA期患者的DFS（α=0.04）→II-IIIA期患者的OS（α=0.04）→IB-IIIA期患者的OS（α=0.04），由于II-IIIA期患者的DFS和IB-IIIA期患者的DFS均有显著的统计学意义，因此可以进行OS的显著性检验。2023年3月9日，阿斯利康官方网站公布奥希替尼III期ADAURA研究在早期EGFR突变阳性肺癌患者中显示出显著的OS获益。至此，奥希替尼完成OS双杀，不仅在晚期一线成功出“圈”，又在早期辅助中再次成功出“圈”。

图3：阿斯利康官方网站宣布ADAURA研究取得OS阳性结果⁷

为了让更多有潜力的药物能更早的帮助肿瘤患者，临床研究可以接受已被验证的替代终点，但同时也希望申办方能在药物可及后继续提供进一步的OS或者生活质量获益的证据，因为我们需要牢记，肿瘤患者关注的永远是：活得更长活得更好！OS仍旧是当下我们应该追求的主要目标，也希望未来有越来越多的药物和治疗方案能够成功出“圈”，取得OS结果，用切切实实的证据告诉患者他们的潜在风险和获益。

参考文献

1. 2023年国家药监局药审中心关于发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》的通告（2021年第46号）https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/ef7bfde96c769308ad080bb7ab2f538e
2. Gonzalo Recondo, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Nov;15(11):694-708.
3. Ryota Saito, et al. European Journal of Cancer, March 01, 2023, P1-35
4. Qing Zhou, et al. Cancer Cell. 2021 Sep 13;39(9):1279-1291.e3.
5. Suresh S Ramalingam, et al. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.
6. Roy S Herbst, et al. J Clin Oncol. 2023 Jan 31;JCO2202186.
7. 2023年3月搜索https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/tagrisso-demonstrated-strong-overall-survival-benefit-in-the-adaura-phase-iii-trial.html官网所获信息

责任编辑：肿瘤资讯-Echo
排版编辑：肿瘤资讯-Wendy