当前免疫治疗以其出色的疗效与安全性在晚期食管癌治疗中不断夯实其基石地位，并且正在向局部晚期食管癌前移探索。而新型免疫治疗靶点的不断涌现，也为免疫治疗带来了新的曙光。【肿瘤资讯】特设“罗享先锋—三星汇”专题，第二季首期特别邀请到国内食管癌治疗领域知名专家学者，来自复旦大学附属中山医院胸外科的尹俊教授、西安交通大学附属第一医院肿瘤内科的吴胤瑛教授、江苏省肿瘤医院放疗科的朱向帜教授，针对当前食管癌免疫治疗领域的热点话题展开全方位、多角度、深层次观点碰撞和分享！
多维度、多层次分析思考，因人制宜应对免疫治疗复发
尹俊教授：对于既往接受过新辅助、转化或晚期一线免疫治疗的食管癌患者，复发后如何选择后续一线或二线治疗方案？患者接受新辅助免疫治疗±手术复发后，在多长时间之后才能一线再挑战免疫治疗？
吴胤瑛教授：对于食管癌免疫治疗复发患者的治疗策略，首先需分析其进展的模式，是寡进展、寡转移，抑或是广泛的多脏器转移。不同的进展模式对应的治疗方式亦有很大不同。如果患者为寡转移状态，可选择加强局部治疗策略，包括局部再次手术、局部放疗等；如果为全身进展，可结合进展速度，选择一线或二线免疫再挑战。对于快速进展患者，研究显示，免疫联合抗血管生成药物依然有效。在后续治疗策略的选择上还需区分患者是原发性耐药还是继发性耐药。对于原发性耐药患者可通过再次检测，了解是肿瘤本身的问题抑或是免疫微环境的问题。目前包括淋巴细胞激活基因3（LAG-3）、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域蛋白-3（TIM-3）、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（TIGIT）等在内的新靶点与新药物正在探索中，其为应对耐药带来了新方法。整体而言，对于新辅助免疫治疗或免疫转化治疗进展后的患者，在后线治疗模式的选择上，需结合转移部位、转移范围、耐药模式等多维度、多层次思考与抉择。
朱向帜教授：诚如吴教授所言，对于局部区域复发患者，以局部治疗为主，全身治疗为辅；对于远处转移为主患者，应以全身系统治疗为主，局部治疗为辅，具体治疗方案可依据患者具体的复发模式进行考虑。对于新辅助免疫治疗±手术复发后免疫治疗再挑战，个人认为随时可换药进行再挑战，但需要评估免疫药物在复发前是否真正起到作用来判定是否再挑战免疫治疗。在晚期一线免疫治疗失败后，进行二线治疗选择时，希望不要忘记传统化疗，因为即便化疗为二线挽救治疗、有效率有限，但我们拥有成熟的使用经验。其次，对于一线免疫治疗有效的患者，即便进展后二线治疗还可进行使用，可换用其他免疫药物以更好地延长患者的生存。
免疫联合化疗仍有巨大提升空间，新靶点药物或将带来新曙光
尹俊教授：免疫+化疗已成为晚期食管癌一线的标准治疗方案，但获益人群有限，且整体疗效仍有提升空间。未来如何进一步提升晚期食管癌一线治疗的疗效？
吴胤瑛教授：当前晚期食管癌一线免疫联合化疗的地位已被各大临床研究和诊疗指南所夯实，但如何进一步有效提升食管癌一线治疗疗效仍需探索。个人认为或可在生物标志物（biomarker）方面加强探索，包括PD-L1表达、MSI、TMB以及ctDNA液体活检等。但研究方向不应该是单一维度，或可结合人工智能等模式进行多维度的判断。此外，也要注意免疫超进展患者的识别，寻找有效biomarker在免疫治疗开始前识别此类患者，对临床意义重大。
朱向帜教授：相对于免疫单药，免疫联合化疗一线治疗食管癌的疗效确实提高很多，但其并非对所有患者都能起效、快速缓解症状，例如对于有食管梗阻症状患者，局部放疗也很有必要。有研究尝试将抗血管生成药物与免疫联合化疗作为一线治疗方案以期进一步提升疗效，但由于食管为空腔器官，对于抗血管生成药物可能发生的出血问题还需谨慎对待。此外，诸如新靶点药物与免疫治疗药物联合应用也是未来的发展方向之一，如PD-L1抑制剂联合TIGIT抑制剂。
根治性放化疗与系统治疗可分层选择，免疫与放化疗联合备受期待
朱向帜教授：在免疫+化疗一线治疗食管癌临床研究中，除了纳入晚期食管癌患者外，也纳入了部分局部晚期不可切除食管癌患者，对于此类人群，应该进行根治性同步化放疗（dCRT）还是系统治疗，或者二者结合？在临床实际中，您一般如何选择？选择的依据是什么？
吴胤瑛教授：对于局部晚期不可切除食管癌到底选择根治性同步放化疗还是免疫联合化疗，需分层进行选择，因为并非所有的人群都适合进行免疫治疗。对于需要快速缩瘤、缓解症状的患者，放疗的地位毋庸置疑。对于局部晚期不可切除食管癌患者，我比较期待放疗、化疗与免疫的联合，但具体该如何联合还有诸多考量因素。
尹俊教授：临床上，对于局部晚期不可切除食管癌患者，如果肿瘤特别大，侵犯到周围脏器，可能直接手术无法实现R0切除，此时这部分患者可能会被推荐进行以放疗为核心的根治性放化疗；如果为多站淋巴结转移者，可推荐免疫联合化疗以加强全身治疗效果。但放化疗与免疫其实并没有必要完全隔开，也可考虑进行同步放化疗联合免疫治疗。目前已有学者在新辅助治疗中进行尝试，也取得了很好的疗效，诚然，还需长期生存数据的随访。但由此可见，倘若能够控制好靶区剂量并处理好相关并发症，则未来免疫联合放化疗或可为局部晚期食管癌治疗带来新希望。
精细分层优化组合，提高R0切除率和减少并发症为两大重要考量
朱向帜教授：食管癌免疫时代到来是否会部分“替代”传统新辅助放化疗方案？未来新辅助治疗选择众多，包括但不限于免疫+化疗、免疫+放化疗、放化疗、化疗，如何进行精细分层以选择不同的治疗方案？
吴胤瑛教授：免疫治疗时代的到来，为食管癌新辅助治疗带来了更多选择。对于食管鳞癌，未来的发展趋势必定会走向放疗、化疗与免疫的联合。在具体排兵布阵上，目前已有越来越多的人先使用化疗与免疫进行诱导，而后进行同步放化疗，这样或可减少化疗剂量。但对于部分无法耐受化疗和放疗的患者，或可考虑使用免疫单药。新辅助治疗的未来发展模式，必定是走向更为全面的多学科发展，而肯定不是单一模式。
尹俊教授：新辅助治疗与晚期治疗是两种截然不同的概念，新辅助治疗的目的一是为了提高手术R0切除率，二是减少围手术期并发症的影响。因此新辅助治疗中无论采取何种方案，只要能够保证R0切除，其实对患者术后长期生存率的影响并不太大，不一定要追求过高的pCR率，临床实践证实pCR不一定能直接为患者带来长期生存获益。在具体方案的选择上，可根据患者的不同病情、不同体质，结合PD-L1表达、MSI、TMB等进行分层。
朱向帜教授：虽然新辅助放化疗在大型随机临床试验中展现出非常好的疗效，但其在国内应用较少也是不争的事实。如何判断某一新辅助治疗模式是否成功，关键在于其失败的模式，如果其失败模式以远处转移为主、局部复发为辅，则说明该治疗到位；反之，如果局部复发远高于远处转移，则这一模式不太正常，可能在新辅助治疗方案中放疗实施效果欠佳。因此，对于新辅助治疗是否一定要加入放化疗，个人表示存疑，未来还需进一步探讨。
多学科诊疗实现全程管理，免疫治疗为边缘可切除食管癌带来新机遇
吴胤瑛教授：基于您的临床经验，能否谈谈局部晚期边缘可切除食管癌的特征以及如何制定针对此类患者的全程管理方案？在转化治疗方面，免疫治疗将提供哪些机会？
尹俊教授：既往对于局部晚期边缘可切除食管癌的外科治疗一直存在争议，因为以前的全身治疗效果并不特别明显。但随着免疫治疗的兴起，边缘可切除食管癌越来越受到重视，更多的外科医生愿意将其纳入可手术的范畴。边缘可切除食管癌主要分为两类，一是肿瘤很大，侵犯到周围器官，既往定义为不可切除。如今经过转化治疗后，肿瘤实现退缩，则又有了手术的机会，虽然手术的难度较高。二是多站淋巴结转移，有新辅助免疫治疗加化疗的研究显示病理学完全缓解（pCR）率可接近40%，给了外科医生一些信心。
朱向帜教授：免疫治疗的出现，为边缘可切除食管癌患者带来了更大的获益。既往对于此类患者，多建议进行根治性放化疗，虽然其生存率并不低，但相对于以手术为主的综合治疗仍有一定差距，并且根治性放化疗可能会产生原发灶复发，而二次复发再行挽救性手术则难度极大，同时再次放疗风险也极大。因此对于可进行转化治疗的患者应尽量进行转化治疗，特别是对于一些肿瘤较大的患者，转化治疗效果更好。
吴胤瑛教授：对于边缘可切除的食管癌，在多学科诊疗（MDT）下进行全程管理是今后发展的重要方向。免疫治疗为此类患者带来了手术治疗的机会，倘若能够进行外科切除则最好，而如果无法外科切除，根治性放疗也不失为一种很好的治疗手段。
安全第一为重要考量因素，新辅助治疗需密切监测
吴胤瑛教授：在进行新辅助治疗时，如何选择合适的周期数？此外，如何避免患者在新辅助治疗过程中出现疾病进展，从而失去手术机会？
尹俊教授：对不同的人群选择合适的治疗模式，是新辅助治疗中需要考虑的重要问题。在人群选择上，可根据PD-L1表达、TMB或MSI等情况选择相应的治疗方案。在治疗过程中需要密切观察患者的症状与主诉，通过影像学、血液肿瘤标记物等检查，及时发现可疑疾病进展并及时进行手术。目前我们中心新辅助治疗多选用2个周期，一是考虑到新辅助治疗不可避免会产生治疗相关不良反应，其可能会影响到后期手术；二是我们并不太追求病理学完全缓解（pCR）率，因为若达到R0切除，患者的长期生存结果是相似的。
朱向帜教授：保证患者存活下去，适当的保守治疗很有必要，因此我们并不刻意追求pCR。延长新辅助治疗周期或可在一定程度上提高pCR率，但其最后并不一定能够转化为PFS甚至OS获益。基于安全第一的考虑，在胸外科手术前我们不主张过度延长免疫治疗的疗程。此外，放疗与化疗是把双刃剑，其并不一定能增强免疫疗效，其间尚有诸多问题需要探索。
本期专家
专家介绍
复旦大学附属中山医院
德国洪堡大学 Charité医科大学医学博士 (最高成绩 “Summa Cum Laude”)，加拿大多伦多大学博士后，曾在德国柏林洪堡大学附属 Charité医院、柏林心脏中心以及加拿大多伦多大学附属 St. Michael’s医院接受多年胸心外科及危重症医学培训。2018 年作为院级关键岗位人才被复旦大学附属中山医院引进。
国际食管疾病学会 委员、世界肺癌协会 委员、中国临床肿瘤学会 委员
国际食管疾病学会中国分会青年委员、中国抗癌协会食管癌专业委员会青年委员
上海市医师协会胸外科医师分会食管工作组副组长
欧洲微循环学会 SERVIER 奖 (每两年评选一次，每次一人)
首届“人民好医生·金山茶花计划”优秀典范奖
江苏省“特聘医学专家”、江苏省“双创团队”成员、教育部“国家优秀自费留学生”
江苏省 333 高层次科学技术人才培养工程“中青年科学技术带头人”、江苏省“卫生拔尖人才”, 江苏省“境外世界名校博士集聚计划”
江苏省“六大人才高峰高层次人才培养计划”, 江苏省医学科技奖三等奖 (第一完成人)
主持国家自然科学基金面上项目 3项，青年基金 1项， 中德国际合作项目 1 项；主持江苏省社会发展重大项目及其他省部级项目十余项；主持上海申康医院发展中心临床研究项目2项
主要研究方向：食管癌的微创外科治疗及免疫治疗
论文发表：目前已经发表了 SCI 收录研究论文近 70 篇，影响因子超过 270 分，其中第一作者及通讯作者SCI 论文影响因子超过 170 分。研究成果多次在 Journal of Clinical Investigation, Circulation Research, JAMA Surgery, PNAS, AJRCCM, Annals of Oncology 等国际权威学术杂志刊登
专家介绍
西安交通大学第一附属医院
CSCO青年专家委员会委员
CSCO免疫治疗专家委员会委员
CSCO结直肠专家委员会委员
CSCO胆道肿瘤专委会委员
北京癌症防治学会食管癌青年委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委会委员
陕西省抗癌协会肿瘤生物治疗青年委员会主任委员
陕西省抗癌协会抗癌药物专业青年委员会副主任委员
陕西省抗癌协会综合治疗专业青年委员会副主任委员
专家介绍
江苏省肿瘤医院
南京医科大学硕士生导师
中华医学会放射肿瘤学分会肺癌学组委员
中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会肺癌学组委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会食管癌学组委员
江苏省抗癌联盟肺癌专业委员会委员
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