作者
祝鸿程1 王泽洲1 徐裕金2
单位
1，复旦大学附属肿瘤医院 上海 200032；
2，中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）浙江 杭州 310022；
*通信作者
祝鸿程，主治医师，博士；Email：zhuhc90@163.com
ARTDECO研究是一项比较接受根治性放化疗的食管癌患者使用标准剂量放疗与提升剂量放疗的疗效差异的研究。研究对象按组织学结果和T分期分层，并使用最小化随机的技术入组。该研究除了有两次期中分析之外，不涉及到多个主要研究终点，或多组或亚组分析等多重比较的内容，检验水准分配确定采用O'Brien-Fleming分配法，两次期中分析也没有得出阳性结果，没有中途结束研究。本研究只预设了一个主要研究终点局部无进展生存期，其他研究终点的结果仅为探索性分析，结果显示在食管癌根治性放化疗中，增加原发灶的放疗剂量至61.6 Gy相较50.4 Gy并没有显著改善局部控制，反而增加了毒性发生率，并且没有总生存的获益。或许增加新的治疗方式，同时精准筛选病人，为放疗剂量量体裁衣是未来治疗的发展方向。
关键词
放化疗；放射治疗；剂量；食管癌；临床研究
The Summary of a Randomized Phase 3 Trail (ARTDECO) of Dose Escalation in Definitive Chemoradiation for Patients With Locally Advanced Esophageal Cancer
Zhu Hong-cheng; Wang Ze-zhou; Xu Yu-jin
(Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai 200032, China; The Cancer Hospital of the University of Chinese Academy of Sciences, Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou 310022, China)
Abstract：ARTDECO study is a to compare the efficacy of standard dose escalated dose radiation in patients with esophageal cancer receiving definitive chemoradiotherapy.
Random assignment was performed centrally at the Biometrics Department of the Netherlands Cancer Institute, using a minimization technique as implemented in ALEA. Patients were stratified by histologic type and by T stage, and were randomly assigned using a minimization technique. In addition to two interim analyses, the study did not involve multiple main study endpoints, or multiple comparisons such as multiple group or subgroup analyses. The O'Brien Fleming distribution method was used to determine the significance level. No positive results were obtained from the two interim analyses and the study was not terminated halfway. In this study, only one main end point, local progression free survival, was preset, and the results of other end points were only exploratory analysis. The results indicated that in the definitive chemoradiotherapy of esophageal cancer, dose escalation of the primary tumor to 61.6 Gy did not significantly improve the local control, but increased the incidence of toxicity, while there was no improvement in OS. Adding new treatment methods or precisely screening patients to tailor radiotherapy dose might be the future direction of treatment development.
Keywords: chemoradiation; radiotherapy; dose; esophageal cancer; clinical trail
本期分享的是2021年9月1日发表在J Clin Oncol上的ARTDECO研究，本研究旨在探究在食管癌根治性放化疗中，提升放疗剂量对原发肿瘤的局部控制、局部区域控制、生存率和毒性的作用[1]。
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研究背景
食管癌有两种不同的组织病理学亚型：鳞状细胞癌和腺癌。这些亚型在发病率、危险因素、位置和诊断年龄方面各不相同。鳞状细胞癌是亚洲人群的主要亚型[2]。根治性放化疗已经成为局部晚期食管癌标准的非手术治疗方式[3]。CONCORD数据库报告了食管癌生存趋势的全球监测，2010-2014年间，大多数国家的5年标准化净生存率在10-30%之间[4]。RTOG-8501试验表明，50 Gy放疗加同步化疗优于64.8 Gy的单纯放疗，为局部晚期食管癌确立了同步放化疗的标准非手术治疗方案[5]。然而在头颈部肿瘤等根治性放化疗方案中采用的放疗剂量通常高于食管癌，且局部控制率均较高[6]。尽管后续多项报道认为增加放疗剂量可以改善食管癌患者预后，但仍然缺乏高质量的循证医学证据[7,8]。ARTDECO研究是自2012年9月在荷兰开展的随机对照研究，拟在精准放疗技术以及现代影像学技术条件下，探索食管癌60Gy vs 50Gy是否存在生存上的差异，目前报道了3年的随访研究结果，但无论食管鳞癌还是腺癌，结果均为阴性。
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研究方案
ARTDECO研究是一项前瞻性、多中心、双臂、分层、随机对照研究。比较对接受dCRT（根治性放化疗）的食管癌患者使用标准剂量放疗与提升剂量放疗的疗效差异。研究对象的纳入标准为：①食管癌或胃食管交界癌；②分期为T1-4N0-3M0或因锁骨上淋巴结转移的M1；③年龄＞18岁；④ECOG评分 0-2；⑤活检证实为腺癌（AC）或鳞癌（SCC）；⑥ 获取书面知情同意书。主要排除标准为：①肿瘤侵犯气管、形成穿孔或瘘管；②广泛原位癌；③肿瘤长度超过10cm或侵犯胃超过2cm；④肿瘤侵犯范围导致放疗野过大，如膈下和锁骨上同时有淋巴结转移；⑤食管原位支架置入术后；⑥已存在相关神经毒性或心脏病、活动性感染，既往接受过胸部放疗或化疗。
根据组织学类型和T分期分层，使用最小化随机的方法进行1:1的随机分组，保证多个潜在预后因素组间分布均衡。
标准剂量组（SD组）接受50.4Gy/28F,1.8Gy/1F的放射治疗方案，提升剂量组（HD组）在SD组的处方剂量基础上采用同步加量的方式在原发肿瘤区域单次加量0.4Gy，使其总剂量达到61.6Gy/28F,2.2Gy/1F。两组还接受化疗，方案为卡铂联合紫杉醇(50mg/m2)，从第1天RT开始给药，每周给药一次，所有患者均接受6次给药。
在治疗期间，至少每周对患者进行检查。第一年计划在第4周和第8周以及此后每3个月进行一次随访，第二年每6个月一次，第3年至第5年每年一次。在每次随访时，会根据通用标准对毒性进行评分。在治疗后8周、8个月和18个月时，进行了CT扫描。当有临床指征时进行额外的诊断程序。在临床怀疑局部进展的情况下，例如残留或复发性吞咽困难，进行胃镜检查。如果胃镜检查结果怀疑局部进展，则进行活检并进行CT扫描。
主要终点是局部无进展生存期（local progression-free survival, LPFS），次要终点是局部区域控制率（locoregional control）、OS和毒性。采用Kaplan-Meier法构建生存曲线并计算生存指标，使用log-rank检验进行两组之间的比较。此外，还进行了竞争风险分析，将局部复发、远处复发和死亡视为潜在的竞争风险。
研究设立两次期中分析，分别在发生1/3事件和2/3事件时候进行。本研究采用O'Brien-Fleming法进行α分配，第一次期中分析的名义水准为0.00021，第二次为0.01202，最终分析为0.04626，两次期中分析都未达到阳性结果。
预计标准治疗组2年局部控制率50%，为了有80%的功效来检测高剂量组15%的局部控制率改善（HR=0.621），使用在显着性水平为两侧0.05的log-rank检验中，需要观察141个事件数。预计入组3年额外随访1年，共需入组260例患者。
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研究结果
2012年9月至2018年6月，共纳入260例患者。无法进行手术的原因包括：近端肿瘤和患者选择（44％），合并症（30％），淋巴结不可切（11％），T4（5％），局部复发（2％）和合并存在多种情况（7％）。组织学上，绝大多数患者为SCC（61.9%），其余患者均为AC（38.2%），包括2例大细胞癌，其中1例组织学分类为其他。94％的患者完成了放射治疗，85％的患者接受了至少5个疗程的化疗。中位随访时间为45个月。在SD组中96%的患者完成了RT，HD组中的完成率为91.9%，分别有4%和8.8%的患者由于毒性反应和其他原因导致放疗未能完成处方剂量。SD组中69.4%的患者完成了6个周期的化疗，2.2%的患者完成了5个周期的化疗，7.8%患者的化疗不足5个周期，在HD组中上述指标分别为59.3%、21.1%和16.2%。两组患者存在数据不充分的比例分别为1.6%和2.4%。
LPFS：SD组与HD组的3年LPFS分别为71% (95%CI: 62-81)和73% (95%CI: 64-83) P=0.62，SCC患者的LPFS在数值上好于AC，但无统计学差异 (P=0.11)，3年OS分别为77% (95%CI: 70-85)和60% (95%CI: 48-75)。在SCC患者中的SD组和HD组的3年LPFS分别为75%和79%，AC组分别为61%与61%，均未见显著差异。
LRPFS：SD组3年LRPFS为53%（95%CI: 43-64），HD组为59%(95%CI: 49-70)(P =0.24)。SD组SCC的3年LRPFS为58%，HD组为64%，在AC组上述指标分别为42%和49%（P=0.26）。局部进展部位仅为原发肿瘤部位的占62.4%（SD:59.6%; HD:65.9%)，原发肿瘤和野内淋巴结均发生进展的占17.2%（SD:21.2%; HD:12.2%)，仅发生野内淋巴结进展的为8.6%（SD:7.7%; HD:9.8%），仅野外淋巴结进展的为11.8%（SD:11.5%; HD:12.2%）。
PFS：SD组和HD组的3年PFS分别为33.1%和25.4%（P=0.31）。SCC患者的3年PFS为35%，AC患者为23%（P=0.5）。46.2%的患者没有发现进展，25.3%的患者有局部进展，仅19.1%的患者远处进展，9.2%的患者同时有远处和局部进展。
OS：SD组与HD组的OS没有显著差异（P=0.22），两组的3年OS分别为42%(95% CI: 34-52)和39%(95%CI: 31-49）。疾病进展分别导致SD组39.2%的患者死亡，HD组44.6%的患者死亡。SD组4.6% 的患者和 HD组6.2% 的患者为毒性反应所致死亡，其他原因或多重原因所致的死亡率SD组合HD组分别占 15.4% 和17.7%。
SD组中4级和5级CTC不良事件发生率两组没有显著差异。5级毒性反应的出现包括4例食管出血，其中SD组1例，HD组3例；4例食管瘘，其中SD组2例和HD组2例；2例呼吸衰竭，均为HD组；2例败血症，SD和HD组各1例，1例HD组患者发生支气管肺泡出血。
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讨论
局部晚期不可手术切除食管的标准治疗模式为根治性同步放化疗，尽可能的降低局部区域以及远处失败是局部晚期食管癌获得长期生存的关键，降低局部区域复发就是放疗努力的方向[9]。因此，通过剂量递增强化放射治疗，可能是改善局部疾病控制的策略之一。在本研究中，远处转移的竞争风险与局部区域进展一样高。研究人员一直试图探索食管癌放射治疗的失败模式。局部区域失败仍然是接受根治性放化疗的患者的主要风险，但放射治疗剂量的增加仍然存在争议。
本临床试验的研究设计相对比较简单。除了有两次期中分析之外，不涉及到多个主要研究终点，或多组或亚组分析等多重比较的内容。什么情况需要期中分析？主要是三类情况：（1）是及时监测试验的安全性，如果安全性出现问题，则提前因安全性而终止试验。（2）是为尽早确认药物的有效性，如果试验药物有效并达到预先设定的标准，可以提前因有效而终止；反之若试验药物无效低于预设标准，则可提前因无效而终止。（3）第三是样本量的重新估计，由于试验设计时可能信息量有限，对试验药物的疗效或安全性估计不准确，可能会影响样本量的估计。期中分析时可以根据部分数据重新估计样本量，确保试验有足够的把握度。由于期中分析的结果会对后续试验的结果产生影响，一个临床试验中期中分析的次数、日程安排、α等必须事先制订计划并在试验方案中阐明。各阶段检验水准、检验效能及样本量受到检验界值确定方法的影响，常用的界值确定方法有以下几种，如表2所示。
本研究采用O'Brien-Fleming分配法，两次期中分析也没有得出阳性结果，没有中途结束研究。根据O'Brien-Fleming分配虽然损失了一部分α，但和最终分析时的P值相差也较大，不影响结果。本研究只预设了一个主要研究终点局部无进展生存期，意味着其他研究终点的结果仅为探索性分析，所以不管主要研究终点的结果如何，即使次要研究终点得出了阳性结果，亦不能确诊性的得出疗效存在差异的结论。考虑到之前的其他研究并没有得出阳性结果，本研究不设计多个主要研究终点和α分配也是非常合理的，如果对主要研究终点比较有信心的话也可以尝试使用Fixed-sequence法增加其他重点的检验效能。
本研究随机入组时按组织学结果和T分期进行了分层，并使用最小化随机的技术[10]。所谓最小化随机是一种动态随机分组的方法，常用随机化的思想是“人人平等”，即研究对象都有均等的机会被分入某组。而动态随机分组，顾名思义，就是各个研究对象被分入某组的概率不是固定不变的，是根据一定的条件进行调整的。最小化随机的基本原理是：在试验开始前确定对结果有重要影响的预后因素，根据已入组病例预后因素的组间分布情况，将新病例分到使组间预后因素分布差异最小的一组中；当预后因素组间分布无差异时，新病例按等概率随机分配。实际操作时根据三个参数确定病例的分组：因素不平衡函数(D)、总体不平衡函数(G)、最优分配概率(P)。因素不平衡函数指某一预后因素中与新病例相同的水平在各组分布的不均衡性，常用极差或方差表示。总体不平衡函数代表所有因素不平衡函数的总和，一般采用因素不平衡函数的直接求和；对于需要区分因素重要性的情况则采用因素不平衡函数的加权求和，需要设定因素权重(w)。最优分配概率指新病例分配到目标组(使组间差异最小的组)的概率。由于P取1时，分组结果易于预测，可能导致选择偏倚，因此指南推荐增加随机因素即P取大于0小于1。虽然按组织学分层没有发现HD组和SD组间的疗效差异，但是鳞癌患者相比腺癌患者有更好的局部控制率，如果继续随访很可能得出显著性的结果。
本研究在统计分析计划中写有另外进行竞争风险分析[11]，竞争风险是指在观察某事件是否发生时，会被其他事件的发生所阻碍。相对目标结局事件而言，这里的其他结局事件就是竞争风险事件。除了以全因死亡为研究结局，以死因、复发等为结局的研究都广泛存在着竞争风险。例如本研究中局部区域进展和死亡就是局部进展的竞争风险，当发生局部区域进展和死亡时，局部进展就不再会出现了。但如果将其他事件按删失（censoring）处理，就意味着只要随访时间足够长，这些局部区域进展和死亡的对象仍会再发生局部进展，这显然与事实不符。有研究发现约46%的文献可能存在这种偏倚。在竞争风险问题中，因为生存是要以多个风险都不发生为前提，因此我们不是去直接估计和呈现生存概率，而是研究单一因素的风险累积概率（cumulative incidence function, CIF）。传统生存分析和竞争分析分析方法也截然不同，除了生存指标估计方法外，如竞争风险分析中组间累积风险差异的比较使用Grey检验，而非log-rank检验。尽管如此，但在后文中并未发现竞争风险分析实际内容，没有看到累积发生概率曲线。仅仅报道了Kaplan-Meier估计生存曲线和log-rank检验结果，具体原因未知。统计学家们研究发现当存在相关的竞争风险时，直接把竞争风险做删失处理应用KM方法几乎是一定会高估所感兴趣的风险的风险累积发生率。
与大多数其他肿瘤部位的周围组织不同，食管可能是最重要的剂量限制器官，在本研究中我们观察到了较多的4级和5级毒性反应，尤其是致命性出血以及HD组患者较差的依从性，致使高剂量放疗的研究计划更加复杂化。本研究采用同步加量的方法提升剂量，照射范围包括局部区域淋巴结。我们曾对ESO-Shanghai 1的数据进行分析[12, 13]。ESO-Shanghai 1研究中，所有患者都进行了根治性同期放化疗。放疗技术均为累及野照射（不进行淋巴结预防照射）、调强放疗、放疗剂量为61.2Gy/34Fx。入组患者436例，中位随访时间48.7月，中位总生存为44.8个月（95% CI: 34.6-55.0），3年总生存率为53.6%。436例患者中，258例（59.2%）出现治疗失败。37例患者（8.5%）出现照射野外区域淋巴结失败，其中7例（1.6%）出现单纯淋巴结失败。3年区域内淋巴结控制率为89.7%和，3年单独的区域淋巴结控制率为97.9%。累及野照射的食管癌患者中，照射野外单独的区域淋巴结复发者较少，总生存结果较好。局部晚期食管鳞癌根治性放化疗时，淋巴结预防照射是没有不必要的。因此，在累及野照射的技术下提升剂量可能带来更少的毒性反应，是提升预后的途径之一。近年来，放疗技术取得了重大进展。虽然本研究中的患者接受三维适形放疗，但IMRT和VMAT已经运用于临床。调强放射治疗技术促进了综合增强放射治疗的使用，并在前瞻性剂量递增试验中进行积极研究[14]。
除了荷兰ARTDECO研究、中国陈明教授团队的研究[15]、法国PRODIGE26/CONCORDE[16]均提示在非选择人群中提升剂量不能带来获益。或许增加新的治疗方式可能带来新的出路。目前同步放化疗基础上加上免疫治疗正在进行积极的探索，晚期食管癌新辅助放化疗加手术后已被证实免疫治疗的加入能够明显改善生存[17]，在局部晚期不可手术切除患者中，加入包括免疫检查点抑制剂在内的更加有效的全身治疗有可能让放疗再次焕发青春，食管癌同步放化疗目前这一领域的潜在新线索正在进行研究[18,19]。此外还应注意到，该研究虽然进行了选择性淋巴引流区照射，但治疗失败模式与既往受累野照射的报道并不存在明显差别，免疫治疗时代食管癌同步放化疗的剂量又将是新的热点问题。
同时精准筛选病人，为放疗剂量量体裁衣也是未来发展方向之一，可以通过基因组和多组学的方法可为患者预测最佳剂量[20]。同时通过多种影像方法对肿瘤反应评估是不仅可以预测预后，还可以检测CRT无反应者并调整治疗策略。目前，通过包括内镜超声、CT、食管造影、MRI、PET/CT等功能评价评价治疗效果是食管癌新辅助放疗疗中是常用的方法。其中，超声胃镜和PET/CT被认为具有较高的准确性[21]。德国MUNICON研究发现食管腺癌患者新辅助化疗后两周，SUV值下降35%，作为评估新辅助治疗疗效的阈值，提示PET可用于早期评估新辅助治疗的疗效，并认为在未来的随机对照试验中，可针对不同的个体给予不同的治疗方案[22]。美国Alliance研究确定了PET作为生物标记物对食管和食管腺癌早期评估的有效性，并发现对于诱导FOLFOX的PET有效者如果继续使用该方案5年OS能达53%[23]。正在进行的英国SCOPE2研究比较了标准剂量放疗与高剂量放疗的效果，同时密切监测副作用，还将比较化疗中使用的标准药物与替代组合的效果在治疗早期对标准药物化疗无反应的患者[24]。 基于生物和影像的精准放射治疗将会为个体化放疗剂量提供新的依据。
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结论
在食管癌的根治性放化疗中，增加原发灶的放射剂量至61.6 Gy相较50.4 Gy并没有显著改善局部控制，反而增加了毒性发生率，并且没有OS的改善。局晚期食管癌dCRT中，放射剂量从 50.4 Gy增加至61.6 Gy并未导致局部肿瘤控制或生存率改善。50.4 Gy的剂量仍然是标准剂量，具有可接受的局域肿瘤控制和生存结局。ARTDECO研究表明，对于接受dCRT的食管癌患者而言，放疗剂量从50.4Gy（5.5w）增加至61.6Gy（5.5w）并没有改善患者的局部控制或生存，50.4Gy仍是食管癌dCRT的标准放疗剂量。
简评
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临床解读
祝鸿程
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王泽洲
简评专家
徐裕金
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