由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周三推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）研究。本期十邑论坛带来了耶鲁大学Pamela L. Kunz教授在今年ASCO GI大会上所分享的神经内分泌肿瘤的最新研究进展，【肿瘤资讯】特邀泉州市第一医院洪燕妮教授进行相关研究解读。
泉州市第一医院 肿瘤内科主治医师
福建省抗癌协会癌痛专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委 员会青年委员
泉州市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员
本期十邑论坛所讨论的话题是由来自耶鲁大学Pamela L. Kunz教授在今年ASCO GI大会所分享的神经内分泌肿瘤全身治疗的最新进展。神经内分泌肿瘤的治疗，目前分为四大类，包括：肽受体介导的核素治疗、生长抑素类似物、靶向治疗以及细胞毒药物化疗。在本次分享中，将着重对于后三类治疗的研究数据以及神经内分泌肿瘤治疗最新进展进行相关的介绍。
生长抑素类似物治疗神经内分泌肿瘤：有效且稳定
在临床上使用生长抑素类似物进行晚期神经内分泌肿瘤的控制，主要是基于PROMID研究和CLARINET研究。PROMID研究是一项在中肠神经内分泌肿瘤患者中使用奥曲肽和安慰剂进行对比的随机研究，结果表明奥曲肽能够给患者带来无进展生存期（PFS）的改善。CLARINET研究则是一项比较兰瑞肽在胃肠胰神经内分泌肿瘤治疗的随机研究，结果亦显示兰瑞肽组患者的PFS数据更优。基于CLARINET研究结果，兰瑞肽获得了美国食品药品监督管理局（FDA）批准，同时，在后续开展的标签扩展最新研究中，发现兰瑞肽组患者的中位PFS可达38.5个月。值得注意的是生长抑素类似物给晚期神经内分泌肿瘤患者带来的疗效非常稳定，缓解率（RR）值为2%，副作用主要是恶心、腹泻、胆石症和高血糖症，患者容易对这些不良反应耐受（图1）。
图1：PROMID研究和CLARINET研究结果
靶向治疗：药物多多，患者耐受性不一
靶向治疗在神经内分泌肿瘤治疗中的应用主要是基于RADIANT 3研究和RADIANT 4研究。RADIANT 3研究是一项在胰腺神经内分泌肿瘤中使用依维莫司和安慰剂的随机对照研究，证实了依维莫司可以给患者带来PFS的改善（图2）。RADIANT 4研究则是在胃肠肺神经内分泌肿瘤中使用依维莫司和安慰剂的随机对照研究，RADIANT 4研究的生存曲线几乎和图2右侧RADIANT 3研究一致。两个研究的中位PFS都有6个月左右的绝对获益。在治疗效果方面，依维莫司同样稳定，RR值在2%～5%之间，副作用相比生长抑素类似物更多，包括疲劳、口腔炎、皮疹和腹泻（图2）。
图2: RADIANT 3研究和RADIANT 4研究结果
舒尼替尼应用于神经内分泌肿瘤的治疗是基于SUN-111研究，该研究是在胰腺神经内分泌中使用舒尼替尼与安慰剂进行了随机对比。研究结果也看到舒尼替尼带来的PFS改善，值得注意的是PFS通常被选为惰性神经内分泌的首选主要研究终点，选择总生存期（OS）作为主要研究终点是不切实际的选择。舒尼替尼的治疗效果，总体稳定，RR值略高为9%，毒副反应也更为明显，包括疲劳、腹泻、恶心、呕吐和高血压（图3）。虽然，该研究中两个试验组患者的生活质量没有显著差异，但是，依个人经验，认为依维莫司更易让患者耐受。
图3: SUN-111研究结果
细胞毒药物治疗：卡培他滨联合替莫唑胺是新选择
基于个人主导的E2211研究结果所提示的，替莫唑胺联合卡培他滨相比替莫唑胺可以给胰腺神经内分泌肿瘤患者带来PFS的明显改善。现在在胰腺神经内分泌肿瘤治疗的细胞毒药物化疗治疗中，已开始选择卡培他滨联合替莫唑胺治疗。E2211研究结果中，卡培他滨联合替莫唑胺组患者的中位PFS达到22.7个月。此外，o6甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶MGMT的缺失与缓解率有关（图4）。当然 , 卡培他滨联合替莫唑胺也显示了稳定的治疗效能，RR高达40%。毒副反应程度为中等，最常见的是疲劳、恶心、呕吐、腹泻、血细胞减少和手足综合征。
图4: E2211研究结果
分化良好的神经内分泌肿瘤的研究进展
近期，在分化良好的神经内分泌肿瘤治疗中，SEQTOR研究、OCLURANDOM研究和Phase 1 研究值得关注。SEQTOR研究，采取先链脲佐菌素(STZ)- 5-氟尿嘧啶（5-FU）后依维莫司以及先依维莫司后STZ- 5-FU的序贯治疗方式进行研究，结果显示两种序贯治疗策略显示了相似的PFS，但是，先STZ- 5-FU后依维莫司的起始治疗显示了更高的治疗反应率。
OCLURANDOM研究旨在评估177Lu-Dotatate对比舒尼替尼，在生长抑素受体阳性不可切除的进行性晚期胰腺神经内分泌肿瘤中治疗的疗效。研究结果表明，与舒尼替尼相比，177Lu-Dotatate组患者的PFS时间更长。
由于舒尼替尼更多的是在后线使用，因此，我们也看到越来越多的靶向α粒子的治疗。212Pb-DOTAMTATE的Phase 1研究，展示了推荐的Ⅱ期治疗剂量。不良反应包括恶心、疲劳和脱发。有趣的是在该研究前十名接受治疗的患者，治疗缓解率接近了80%，这是一个非常令人兴奋的消息（图5）。
图5: 分化良好神经内分泌肿瘤的最新进展
低分化神经内分泌癌和3级神经内分泌瘤的研究进展
低分化神经内分泌癌和3级神经内分泌瘤的最新研究结果主要是NET-02研究、BEVANEC研究和EA2142研究。
NET-02研究在本次ASCO GI大会上以海报形式进行更新，该研究是一项盐酸伊立替康脂质体联合氟尿嘧啶对比多西他赛的研究，结果显示，联合治疗组相比多西他赛组延长了6个月的中位PFS时间。BEVANEC研究是FOLFIRI联合贝伐珠单抗对比FOLFIRI的研究，两组之间的OS并未显示出差异，而且，两组6个月的OS率均超过50%。EA2142研究也在本次ASCO大会上亮相，这是一项晚期的G3非小细胞胃肠胰神经内分泌瘤使用铂类联合依托泊苷对比卡培他滨联合替莫唑胺的研究。由于研究者发现，对于胰腺神经内分泌瘤患者，卡培他滨联合替莫唑胺并未优于铂类联合依托泊苷，因此，该研究被提前关闭（图6）。然而，我们从该研究中也了解到应该将高分化G3的神经内分泌瘤和G3神经内分泌癌分开进行研究。
图6: 低分化神经内分泌癌和3级神经内分泌瘤的最新进展
暗藏潜力的系列研究，可持续关注
当然，在本次ASCO GI大会上，还有多个值得大家关注的研究。在胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的研究中，A021602研究是卡博替尼与安慰剂的随机对照研究，该研究目前还是开放状态，入组的主要是高分化的G1～G3的胰腺神经内分泌肿瘤。S2104研究是对可切除的具有高复发风险的分化良好的胰腺神经内分泌肿瘤进行的一项术后辅助治疗研究。在该研究中，采用了4个月的卡培他滨联合替莫唑胺治疗与观察等待进行对比。S2012研究是一项针对晚期低分化的肺外小细胞和大细胞神经内分泌癌的随机对照研究，采用依托泊苷联合铂类＋／－阿替利珠单抗治疗/维持治疗（图7）。
图7: A021602研究、S2104研究和S2012研究
当然，我们对于生长抑素类似物也进行了大量的研究，NETTER-2研究就是其中之一，其中COMPOSE研究、A022001研究以及ACTION-1研究都是正在进行的。COMPOSE研究是一项针对分化良好的G2～G3的胃肠胰神经内分泌肿瘤的随机对照Ⅲ期研究。该研究将177Lu-Edotreotide与研究者选择的卡培他滨联合替莫唑胺或FOLFOX、依维莫司等治疗方案进行对比。177Lu-Edotreotide是一种放射性的偶联物，由生长抑素类似物Edotreotide参与构成。A022001研究是一项针对晚期胰腺神经内分泌肿瘤的随机研究，对比了177Lu-Dotatate与卡培他滨联合替莫唑胺的疗效。最后的ACTION-1研究是一项随机对照研究，在分化良好的G1～G2的胃肠胰神经内分泌肿瘤中使用177Lu-Dotatate进展后，再使用225Ac－Dotatate与研究者选择的治疗方案进行对比（图8）。
图8:胃肠胰神经内分泌肿瘤中的系列研究
在本次会议上，亦有关键性研究的展示，即真正处于早期阶段的研究。ETCTN 10388研究是Triapine和177Lu-Dotatate在分化良好的生长抑素受体阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤治疗中的应用，其中Triapine是核糖核苷酸还原酶（RNR）的抑制剂。此外ETCTN 10450研究和ABSTRACT TPS657所呈现的研究是正在进行中的研究。ETCTN 10450研究采取的是脱氧核糖核酸蛋白激酶抑制剂（DNAPK）Peposertib与177Lu-Dotatate，而后者，采取的是水疱性口炎病毒（一种溶瘤病毒）与帕博利珠单抗的联合（图9）。
图9：关键性研究
多药时代，如何进行药物选择
如图所示，这是对于美国国立综合癌症网络（NCCN）指南的改编（图10）。在当前，我们在进行二线治疗选择时，应该基于患者的关键特征进行选择，包括：肿瘤的功能状态、原发灶分期、肿瘤负荷、肿瘤分化程度、世界卫生组织（WHO）分级、生长抑素受体状态、胚系体系突变情况、性别、种族等。因此，在与患者进行沟通时，这些关键信息都应该进行详细的收集，例如：图11中所示的是一名60岁无功能性的转移分化良好的WHO 2级的胰腺神经内分泌肿瘤患者，肝转移，肿瘤负荷大，生长抑素受体阳性（图11）。通过这些关键信息，可以指导我们的药物选择。
图10: NCCN指南改编
图11: 患者信息
此外，还应关注影响治疗选择的治疗特征。肽受体介导的核素治疗、生长抑素类似物、靶向治疗和细胞毒化疗，每一种治疗方式的治疗反应、稳定性和毒副反应程度均不同，需要进行谨慎的选择。
总之，神经内分泌肿瘤并不罕见，值得进行高质量的基础转化和临床研究。当前，我们已经拥有了诸多的治疗手段，需要探索这些治疗手段的最佳使用顺序。肽受体介导的核素治疗，改变了神经内分泌肿瘤的治疗格局，同时，未来也需要探索最佳获益人群，以最大限度的减少毒性和提高疗效。在进行治疗选择时，一定要在患者特点、治疗效果和毒副反应中取得平衡，以选择最适合患者的治疗方案。
大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。
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