胆囊癌恶性程度高、预后差，患者的5年总体生存率仅5%[1]。目前治愈胆囊癌的唯一机会是手术切除，但大多数患者一经诊断就已处于不能手术的晚期阶段，仅有30%-40%的患者有机会进行根治性手术[2]。对于这些晚期患者，通过实施包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等在内的综合治疗，转化获得根治性手术治疗的机会，并尽可能提升R0切除率，可能是他们长期生存的希望[3,4]。
本期由刘渠教授为大家分享并解读一则病例，该病例通过采取免疫治疗（PD-1抑制剂替雷利珠单抗）联合GEMOX化疗（吉西他滨+奥沙利铂）方案，实现了晚期胆囊癌的成功转化治疗，达到病理学完全缓解。
专家介绍
解放军总医院第三医学中心
移植科 副主任医师 副教授
国际微创胰腺外科联盟（I-MIPS）委员
中国医药教育学会基础与临床研究促进会常委、副秘书长
中国医促会分子生物医学分会委员
中国医学装备协会智能装备技术分会委员
北京健康促进会肝胆胰中青年专家委员会委员
《International Journal of Surgery》（13.4分）等SCI
杂志审稿人
以第一/通讯作者发表中英文文章40余篇，其中SCI文章30篇，分别发表在Annals of surgery、 Annals of surgical oncology、Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences等国际著名期刊，最高影响因子13.8，参编专著4部。主持和参与全国博士后科学基金特别资助和面上项目两项、十三五国家重大科技专项及国家自然科学基金面上项目、青年项目等多项课题研究。
病例详情
基本情况
患者男性，62岁。主诉：上腹部发作性疼痛半年余。
现病史：患者半年余前无明显诱因出现上腹部疼痛，无其余不适症状；于当地医院对症治疗后好转；后间断发作，自行缓解；2022-4再次发作，疼痛加重，于当地医院行腹部增强CT提示：胆囊壁明显增厚，腹腔多发肿大淋巴结；考虑肿瘤性病变。”查肿瘤标志物示：CA125 51.8 u/ml。于2022-6-13日收入我院。
既往史：既往无特殊病史，无家族性肿瘤、遗传病史。查体：H:176cm，W:64kg，体表面积：1.8m2；ECOG 1分。腹平软，右上腹部轻压痛，余无特殊。
辅助检查
2022-5-2腹部增强MRI：
胆囊增大，腔内见多发短T2信号结节，壁不均匀增厚、部分形态不规整，DWI呈不均匀高信号，增强扫描可见强化，胆囊床旁肝实质见两个约11毫米以下稍长T2信号结节，DWI呈高信号，增强扫描轻度强化。肝门及所见腹膜后见多发短径约12毫米以下异常肿大淋巴结，部分融合。印象：胆囊结石、胆囊炎，胆囊壁后部不规则增厚伴邻近肝实质异常信号，考虑伴发胆囊癌累及肝脏可能，肝门及腹膜后多发异淋巴结，考虑转移可能性大。 胆总管下段结石伴肝内外胆管轻度扩张。
患者2022-5-2腹部增强MRI图片
2022-5-16 PET-CT：
胆囊壁不规则增厚，代谢增高，考虑胆囊癌可能性大。肝右叶前段低密度影，代谢增高，考虑肝转移。左侧锁骨上区、肝门区、腹膜后及膈肌脚多发肿大淋巴结影，代谢增高，考虑淋巴结转移。骶骨右侧代谢增高灶影，考虑骨转移。肝内外胆管轻度扩张。
患者2022-5-16 PET-CT图片
2022-5-31 左锁骨上肿大淋巴结穿刺病理：
（左侧锁骨上淋巴结）穿刺纤维组织内见中分化腺癌，建议结合临床全身情况明确原发病灶。 补充诊断：补充兔疫组化结果：HER-2（2+），HER-1（EGFR）（+），MLH1（+90%），MSH2（+90%），MSH6（+90%），PMS2（+80%）。
临床诊断
胆囊癌 AJCC IVB期（T3N2M1）
左锁骨上淋巴结转移
骨转移
治疗经过
2022-6-15、7-5、7-26分别行第一、二、三周期GEMOX化疗联合免疫治疗，具体用药方案为：吉西他滨1700mg d1，d8，q3w+奥沙利铂160mg d1，q3w+替雷利珠单抗200mg d1，q3w。治疗期间，除在第二、三个周期出现I级消化道反应外，患者无其他任何不适。
治疗3个周期后，于2022-8-15复查腹部增强MRI，结果根据mRecist标准，治疗评效为部分缓解（PR），具体如下：
胆囊底部壁明显增厚，可见团块状稍长T1长T2信号影，DWI高信号，ADC呈低信号，病灶边界不清，大小约4.0cmx3.9cm。周围间隙模糊，见片样长T1长T2信号影。增强扫描病变呈不均匀强化。腹膜后未见明显肿大淋巴结。
治疗前后腹部增强MRI对比（2022年5月VS 2022年8月），治疗评效为PR
于2022-8-16继续按原方案行第四周期化疗联合免疫治疗，期间患者仍仅有I级消化道反应。该治疗周期结束后（2022-8-29 ）复查PET-CT，结果显示较先前PET-CT结果有所好转，具体如下：
①胆囊壁不规则增厚并代谢活性增高，考虑肿瘤残存，侵出浆膜面、累及相邻肝实质；胆囊结石。②余肝脏现未见明确异常高代谢灶，请结合其他检查；肝脏钙化灶。③双侧膈脚后、肝门区及腹膜后小淋巴结显示，部分代谢活性稍增高，不除外少量转移瘤残存。④骶骨结节状高密度影，代谢活性未见异常，不除外转移瘤治疗后改变。
治疗前后PET-CT对比（2022年5月VS 2022年8月）
患者继续分别于2022-9-6、2022-9-27按原方案行第五、六周期化疗联合免疫治疗，期间无明显不良反应。
至2022-10-24再次复查腹部增强MRI，结果显示瘤灶较前片（2022-8-15）范围缩小，根据mRecist标准，治疗评效为PR。具体如下：
胆囊壁增厚，其内见多个小圆形低信号；胆囊底部壁明显增厚，可见团块状稍长T1长T2信号影，DWI呈不均匀稍高信号，ADC呈低信号，病灶边界不清，大小约3.0cmx2.3cm×4.0cm。周围间隙模糊，见片样长T1长T2信号影增强扫描病变呈不均匀强化。胰腺、脾脏及右肾大小形态正常，其内未见异常信号。腹膜后未见明显肿大淋巴结。
治疗前后腹部增强MRI对比（2022年8月VS 2022年10月），治疗评效为PR
于2022-10-31复查PET-CT，结果显示瘤灶范围较前（2022-8-29）缩小、活性减低，如下：
胆囊壁部分增厚并代谢增高，侵出浆膜层、侵犯邻近肝实质，瘤灶范围较前缩小、活性减低。余肝脏未见异常高代谢灶，扫描范围未见明显异常高代谢淋巴结。骶骨高密度影代谢未见异常。
治疗前后PET-CT对比（2022年8月VS 2022年10月）
经治疗，患者达到手术治疗标准，遂于2022-11-11行开腹胆囊癌根治术+结肠肝曲切除术+肝门淋巴结清扫术。
2022-11-21术后病理结果提示：
慢性胆囊炎并胆囊结石形成；部分区域胆囊壁纤维组织增生伴大量急慢性炎细胞浸润，免疫组化显示：CK（+），CD68（+）；结合临床病史，考虑治疗后改变，未见明确癌组织残留；相邻的肝及结肠组织未见癌浸润；胆囊颈切缘、肝切缘及肠壁两断端未见癌；淋巴结未见转移癌（0/12）。由此可见，患者手术治疗后达到了病理学完全缓解（pCR）。
术后2023-1起至今，患者已行3周期化疗联合免疫治疗，用药方案为：吉西他滨1700mg d1，d8，q3w+替吉奥 40mg d1-14，q3w+替雷利珠单抗200mg d1，q3w。治疗期间患者除2级白细胞减低外，无其他不良反应。术后复查影像学检查亦未见肿瘤复发转移。
讲堂点金
胆囊癌是一种常见的胆道系统恶性肿瘤，其发病率居消化道肿瘤第6位[1]。虽然手术切除有望治愈胆囊癌，但大多数胆囊癌患者初诊时就已处于疾病晚期，错失了手术治疗的最佳时机，仅有30%-40%的胆囊癌患者有机会接受根治性手术[2]。胆囊癌很难在早期被发现的一个重要原因是，胆囊癌无特异性临床症状，常被胆囊炎、胆囊结石及其并发症所掩盖[4]。如本案例中的患者发病之初仅表现为发作性上腹部疼痛，时隔数月方确诊为胆囊癌，且此时该患者病理穿刺结果提示左锁骨上淋巴结转移，PET-CT提示有骨转移，已无法实施手术治疗。
近年来，许多临床研究从胆囊癌的辅助化疗、一线化疗，再到二线化疗方面进行了探索，改变了胆囊癌的治疗现状。比如，临床上可采用术前新辅助化疗来降期，从而争取提升R0切除率[4]。对于这些晚期胆囊癌患者，转化治疗可能是他们长期存活的希望；而提高转化成功率，从而达到R0切除是目前胆囊癌转化治疗中的现实难题。所幸，随着免疫、靶向治疗的不断成功应用，为胆囊癌治疗提供了新的方案。化疗联合免疫治、靶向治疗的综合治疗新方案有望在将来为胆囊癌患者带来更大的生存获益[4]。
多个研究均证实，免疫治疗与化疗的联合治疗方案，比如化疗联合免疫检查点阻断剂，可通过多种协同免疫机制提高免疫治疗的疗效[5]。比如，在国内的一项前瞻性单中心探索性研究中，GEMOX 联合多纳非尼和替雷利珠单抗作为晚期胆道系统恶性肿瘤的一线治疗方法，就显示出了令人鼓舞的疗效：患者的转化治疗成功率约23.1%，6个月的总生存率（OS）约90.9%[6]。另一项单臂、开放标签、II期研究显示，替雷利珠单抗联合仑伐替尼和GEMOX在潜在可切除的局部晚期胆道系统恶性肿瘤中能达到56%的客观缓解率（ORR），患者转化治疗成功率高达84%，约52%的患者实现了R0切除[7]。本案例中的患者于2022年6月至2022年10月期间，采取PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合GEMOX化疗（吉西他滨+奥沙利铂）方案，共治疗6个周期，结果成功达到了预期的转化治疗结果，疗效评估为部分缓解，最终实现了手术R0切除的目标，达到病理学完全缓解。
该病例显示出了替雷利珠单抗联合GEMOX化疗方案在胆囊癌中的显著疗效，实践了转化治疗的理念，也体现了联合治疗、全程规范化管理在转化治疗中的重要作用。此外，截至目前，该患者采用替雷利珠单抗联合“吉西他滨+替吉奥”化疗方案已进行6个周期的术后辅助治疗，其病情一直平稳，不良反应轻微可耐受，术后复查也未见肿瘤复发转移。
总而言之，从本病例可以看到，替雷利珠单抗无论是在术前的转化治疗中，还是在术后的辅助治疗过程中，其与化疗药物联合使用都能够达到令人满意的疗效，并且不良反应轻微可耐受，整体安全性良好。该病例对晚期胆囊癌患者的转化治疗具有临床借鉴意义，替雷利珠单抗在更多胆囊癌患者的治疗中效果也值得期待。
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[3]龚伟, 吴向嵩, 杨自逸. 胆囊癌转化治疗模式探索与思考[J]. 中国实用外科杂志, 2022, 42(02):163-166.
[4]中华医学会外科学分会胆道外科学组, 中国医师协会外科医师分会胆道外科专业委员会. 胆囊癌诊断和治疗指南（2019版）[J]. 中华外科杂志, 2020, 58(4):243-251.
[5]吴自友, 龚伟. 胆囊癌免疫治疗现状与进展[J]. 中华肝脏外科手术学电子杂志, 2021, 10(1):15-19.
[6]Lu Wang, et al. Efficacy and safety of sintilimab combined nab-paclitaxel and gemcitabine as first-line treatment for metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC): A retrospective analysis，2022 ESMO World GI ，p-110
[7]Huikai Li, et al. A single-arm, open-label, Phase II study of tislelizumab combined with lenvatinib and GEMOX regimen for conversion therapy of potentially resectable locally advanced biliary tract cancers.2022 ESMO 65P.
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