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十邑论坛第183期｜走近ASCO GI研究进展：消化肿瘤治疗进入免疫联合时代

2023年03月21日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周三推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）研究。CheckMate648研究和HERIZON研究是近年来消化肿瘤免疫治疗领域的重磅研究，指示了未来消化肿瘤的临床实践以及提供了新型的治疗药物。第183期十邑论坛将对这两个研究带给我们的临床启示进行深入分析。

赵珅解读

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赵珅

副主任医师，医学博士，硕士生导师

腹部肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会委员兼秘书
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员
临床研究多次在国际会议ASCO GI、ASCO、ESMO以壁报及口头形式展示。同时在重度癌痛止痛治疗方面治疗，获得2022年福建省抗癌协会科技奖。积极关注肿瘤领域新进展的传播，在福建省抗癌协会支持下每周在肿瘤资讯十邑论坛专栏及4个微信平台传播国际肿瘤新进展知识，获得好评。主持生自然科学基金、省卫生计生委等多项课题项目，参与多项全国多中心临床研究。在SCI源期刊、国内核心期刊发表论文数十篇。

本期十邑论坛所讨论的话题是由来自宾夕法尼亚大学Jennifer Eads教授所进行的，关于CheckMate648研究和HERIZON研究的分享。这两个研究都是非常有趣的研究，CheckMate648研究为未来食管癌临床实践的改变提供了具有意义的数据，而HERIZON研究则预示着抗HER2新药的出现。

CheckMate648研究：免疫联合化疗／双免都是可以选择的晚期食管癌一线治疗方案

当前，食管癌已经成为癌症相关的第六大死因，我国的食管癌患者大多数为食管鳞癌，而在美国则多为食管腺癌。因此，食管癌也已经成为全球性的问题。既往我们使用细胞毒药物进行食管癌的治疗，然而，并未取得显著的成功。值得庆幸的是过去数年中，我们已经了解到食管鳞癌是一种具有免疫原性的消化道肿瘤，这使得研究者在食管癌的二线治疗中，进行了免疫治疗的探索。研究结果显示，对比细胞毒药物，免疫检查点抑制剂（ICIs）带给患者的生存率显著更高。因此，美国国立癌症综合网络（NCCN）指南已经将ICIs作为食管癌二线治疗的标准治疗选择。

CheckMate648研究在此基础之上，又更进一步，将ICIs与化疗联合，应用于晚期食管癌的一线治疗。该研究所纳入的患者，划分为了纳武利尤单抗联合化疗组、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组以及单纯化疗组（图1）。主要研究终点为肿瘤细胞PD-L1表达≥1%人群中的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。研究结果显示，不论在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%人群还是随机人群中，纳武利尤单抗联合化疗组患者相比单纯化疗组患者的总生存期显著更长（图2）。与此同时，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组亦取得了与既往一致的研究结果，也就是该联合治疗方案带给患者的获益优于单纯化疗（图3）。

图1: CheckMate648研究设计

图2: CheckMate648研究纳武利尤单抗联合化疗对比化疗OS结果

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图3: CheckMate648研究纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比化疗OS结果

总之，CheckMate648研究与既往研究结果一致，就是化疗联合纳武利尤单抗或是其他ICIs，都优于单纯化疗。此外，CheckMate648研究向我们展示了多个实验组治疗反应率的差异，即联合化疗、ICIs治疗和双免治疗，都比单纯化疗更优（图4）。虽然，目前尚不知这些联合治疗方案何者更优，但是，都可以接受一线标准治疗方案。个人认为，患者在进行治疗选择时，可以结合药物的毒性特点、患者合并症以及患者偏好进行选择。

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图4: 多个临床研究的前线治疗对比

HERIZON研究：HER-Vaxx联合治疗大有可为

HERIZON研究是一项HER-Vaxx（IMU-131）联合化疗用于HER2阳性转移性胃癌或者胃食管结合部腺癌患者的Ⅱ期临床研究。当前，针对HER2阳性的患者群体，已经有了诸多不同类型的药物，例如：曲妥珠单抗。根据TOGA研究结果可知，在HER2阳性的胃和胃食管交界处腺癌患者的治疗中，将化疗与曲妥珠单抗联合，可以改善此类患者的总生存期。该研究也使得首个针对胃食管交界处腺癌患者的治疗药物获批。当然，亦有失败的研究，例如：JACOB研究就是在化疗的基础上联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，用于不同HER2表达患者一线治疗的结果，不幸的是研究结果呈现阴性。GATSBY研究观察了抗体偶联药物T-DM1对比化疗在晚期胃或胃食管交界处腺癌二线治疗中的结果，令人遗憾的是结果亦呈阴性。

当然，我们亦有成功的研究，KEYNOTE-811研究结果表明在晚期胃或胃食管交界处腺癌的一线治疗中，化疗联合帕博利珠单抗和曲妥珠单抗，可以获得非常高的治疗反应率。虽然，当前我们也在期待KEYNOTE-811研究生存结果的公布。但在此之前，该研究所使用的方案已经被纳入了指南，作为可以接受的一线治疗方案。除此之外，DESTINY-Gastric01研究也是一个成功的研究，该研究评估了抗HER2的抗体偶联药物T-Dxd在HER2阳性晚期胃或胃食管交界处腺癌患者三线治疗中的情况。研究结果显示，相比化疗，使用T-Dxd患者的治疗反应率和总体生存率均更高。最终，T-Dxd被获批用于此类患者的后线治疗。

HERIZON研究是一个小型的随机研究（图5），将HER2阳性的未经治疗的胃癌患者，随机纳入标准化疗联合HER-Vaxx组（以下简称“联合治疗组”）和标准化疗组进行治疗。该研究的局限性在于是一个小型研究，只有36个患者入组，而且，是一个随机研究。因此，对于该研究的结果是否适用于更广泛的人群，仍需进一步的探讨。此外，该研究中并未纳入标准治疗药物曲妥珠单抗。研究者的设想可能是在曲妥珠单抗不可及的地区，的确存在寻找可以替代抗HER2靶向治疗药物的情况。

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图5: HERIZON研究设计

最终，HERIZON研究的结果令人印象深刻，联合治疗组与标准化疗组患者的中位生存期分别为13.9个月和8.3个月。而且，从瀑布图可知，具有较深治疗反应的患者的确使用了HER-Vaxx进行治疗（图6）。当前，个人感兴趣的地方在于，研究人员是否知道，存在治疗反应和无治疗反应患者之间，免疫和分子上的差异是什么。因此，对于IMU-131未来的计划是进行nextHERIZON研究（图7），将患者进行分层。对于既往接受了免疫治疗的患者，可以选择HER-Vaxx联合紫杉醇和雷莫芦单抗；既往未接受免疫治疗的患者，可以选择HER-Vaxx联合帕博利珠单抗。

图6：HERIZON研究结果

图7: nextHERIZON研究设计

由于HERIZON研究展示了HER-Vaxx联合治疗令人鼓舞的疗效，所以，个人未来非常期待nextHERIZON研究结果的公布。因为HER-Vaxx的数据公布越多，才能指导未来的临床实践。

虽然，HERIZON研究的规模较小，未来还有诸多工作要做。目前，曲妥珠单抗依旧是胃食管恶性肿瘤一线治疗的标准治疗方案之一。随着时间的推移以及包括HER-Vaxx评估在内的诸多研究的开展，我们真的需要考虑哪些研究是根据曲妥珠单抗作为一线标准选项和德曲妥珠单抗（DS-8201）作为二线标准选项进行设计的研究。未来，亦需要发掘更多的生物标志物，经历层层筛选，以提供给患者最优选。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

https://qiniuvideo.liangyihui.net/183.pptx

责任编辑：肿瘤资讯-Kate
排版编辑：肿瘤资讯-xiaodong

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