首页 > 文章详情

NEOS研究正式发表：EGFR-TKI新辅助治疗再添新证

2023年03月14日

整理：肿瘤资讯
来源：肿瘤资讯

研究背景

肺癌是中国乃至全球肿瘤相关性死亡率最高的肿瘤之一，根治性手术切除是可切除NSCLC患者的主要治疗策略，非小细胞肺癌（NSCLC）患者的5年生存率从60%（IIA期）至26%（IIIB期）不等。辅助和新辅助治疗可改善可手术NSCLC患者的临床结局。新辅助治疗可通过缩小肿瘤并清除隐匿的微小转移病灶来增加根治性切除的可能性并改善患者的生存结局。新辅助化疗的疗效中等，5年OS率改善仅5%。一代或二代EGFR-TKI新辅助治疗EGFR突变阳性NSCLC患者的研究也陆续开展。在一项II期EMERGING-CTONG 1103研究中，厄洛替尼相比吉西他滨联合顺铂新辅助治疗IIIA-N2期EGFR突变阳性NSCLC患者没有达到主要研究终点，ORR分别为54.1%和34.3%（P=0.092），中位OS分别为45.8个月和39.2个月，但也提示去化疗的新辅助治疗方案也是可行的。在另一项II期ASCENT研究中，新辅助阿法替尼治疗III期EGFR突变阳性NSCLC的ORR和中位OS分别为58%和69.1个月，但无论是否接受手术，8周的阿法替尼治疗并不能让患者免去后续的标准放化疗治疗且较高的CNS复发率也依旧挑战。

研究设计

这是一项单臂开放标签2b期临床研究，纳入18-75岁、组织学或细胞学明确为肺腺癌、第八版TNM分期评估为可切除的IIA-IIIB期（T3-4 N2）、EGFR敏感突变阳性（19外显子缺失突变和/或21外显子L858R突变）、ECOG PS评分为0-1分的患者。主要研究终点是ORR（客观缓解率），次要研究终点包括R0切除率、MPR率（主要病理缓解率，残留存活肿瘤细胞占比≤10%）、pCR率（完全病理缓解率，无残留存活肿瘤细胞）、N2降期率（从N2降期到N0）和安全性。2018年10月至2021年6月间，共筛选了88例患者，其中40例患者纳入研究并接受奥希替尼治疗。中位年龄为63岁、25例女性、8例ECOG评分为1分、5例IIA期、9例IIB期、22例IIIA期、4例IIIB期。

上表：基线特征

研究结果

38例患者完成了6周的新辅助奥希替尼治疗（2例患者因疗效评估为SD而中止新辅助治疗）。在这38例患者中，27例达到PR、11例为SD，ORR为71.1%（27/38），DCR为100%。

上图：奥希替尼新辅助治疗患者手术前靶病灶从基线至最佳缓解时的瀑布图

32例患者接受了手术，6例患者完成了新辅助治疗但拒绝进行手术。在这32例患者中，16例患者接受了视频或机器人辅助胸腔镜手术，16例患者接受了开胸手术，30例患者达到了R0切除。

上表：手术结局

在28例病理可评估的患者中，MPR率为10.7%，pCR率为3.6%，病理缓解≥50%的患者有46.4%（13/28）。46.9%的患者取得降期（15/32）。在17例基线N2的患者中，有7例（41.2%）患者取得降期，其中2例降期至N1，5例降期至N0。中位最后一剂奥希替尼至接受手术切除的时间为13天，中位术后住院时间为5天。

4.pdf.jpg 上图：接受手术患者的肿瘤退缩瀑布图

在新辅助治疗期间，82.5%（33/40）的患者出现不良事件（AE），奥希替尼治疗相关的AE为30例（75%），最常见的任何级别的治疗相关的不良事件包括：皮疹（50%）、腹泻（30%）和口腔溃疡（30%）。在所有40例患者中，3例发生3级术前治疗相关AE，没有发生4-5级AE。没有发生AE导致的奥希替尼剂量下调。3例患者出现围手术期并发症，其中1例致命性呼吸衰竭，2例深静脉/肺血栓和皮下气肿（均在围手术期护理中恢复）。

上表：新辅助治疗期间的治疗相关不良事件

研究讨论

目前已有3项奥希替尼新辅助治疗EGFR突变阳性可切除NSCLC患者的研究，包括2项II期临床研究和1项真实世界回顾性研究，以上研究均提示新辅助奥希替尼是可行的、可达到病理缓解的且安全性良好的。但这3项研究的样本量较小且还有回顾性的研究，而NEOS研究是目前最大的探索第三代EGFR-TKI新辅助治疗EGFR突变阳性可切除NSCLC患者有效性的临床研究，结果表明新辅助奥希替尼具有良好的有效性和耐受性。
新辅助治疗是一种很有前景的治疗策略，不仅可缩小肿瘤体积还能增加根治性切除的可能性，这也可以体现在ORR和R0切除率上。既往新辅助化疗和免疫治疗的研究提示MPR与OS获益之间存在相关性，MPR也逐渐被接受为一种可替代的研究终点，但是否使用病理性替代终点仍旧存在争议，目前非小细胞肺癌的MRR对OS的预测价值尚未得到完全验证。值得注意的是，无论新辅助靶向治疗是否能达到MPR，后续2-3年的辅助靶向治疗（如奥希替尼）对于患者术后生存结局的改善仍旧是不可或缺且必不可少的。
本研究中奥希替尼新辅助治疗的ORR高达71.1%，或优于第一代或第二代EGFR-TKI新辅助治疗的结果，包括单臂II期EASTERN研究中厄洛替尼的42.1%、单臂II期EMERGING-CTONG 1103研究中厄洛替尼的54.1%、单臂II期zhang, et al.研究中吉非替尼的54.5%和单臂II期ASCENT研究中阿法替尼的58%。本研究R0切除率为93.8%，也高于上述TKI研究的68.4%-87.9%以及化疗或放疗研究的50%-80%的数值。考虑到奥希替尼良好的耐受性，也可将新辅助EGFR-TKI的治疗时间延长至9周以取得更好的临床获益，如正在进行中的III期NeoADAURA研究。
目前MPR的主流定义为残留存活肿瘤细胞不超过10%，但既往研究提示，肺腺癌和肺鳞癌的最佳MPR的cut-off值可能是不同的，比如肺腺癌可能为58%-65%，而肺鳞癌则为10%。本研究中虽然只有10.7%的患者达到了研究定义的MPR，但仍有接近一半的患者MPR≥50%，考虑到大多数EGFR突变阳性患者是肺腺癌，因此新辅助EGFR-TKI的MPR率可能被低估了。此外，6周的奥希替尼新辅助治疗可能是不充分的。未来仍有很多问题有待解决，包括但不限于：明确获益人群、探索新辅助EGFR-TKI的最佳治疗持续时间、最佳治疗策略（单药还是联合）、围手术期治疗的最佳组合策略、新辅助EGFR-TKI的手术难度、围手术期患者的全程管理、比如ctDNA的疗效动态检测和早期复发预测等。以上问题均需要后续研究进一步探索。目前，一项III期NeoADAURA研究正在进行中，该研究旨在评估新辅助奥希替尼联合或部联合化疗相比单纯化疗新辅助治疗EGFR突变阳性可切除NSCLC患者的有效性和安全性。

研究结论

奥希替尼新辅助治疗EGFR突变阳性NSCLC患者具有良好的有效性和耐受性。

方文涛

医学博士，主任医师

上海交通大学附属胸科医院胸外科主任、肺癌外科主任
上海市交通大学食管专病诊治中心主任、交通大学医学院博士导师
中国抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会主任委员

中国抗癌协会食管癌专业委员会常务委员

中国抗癌协会肿瘤分期委员会委员
中国临床肿瘤协会纵隔肿瘤专家委员会主任委员
中华胸心外科学会肺癌专家组常务委员
中国医师协会胸外科分会常务委员及微创外科专家委员会副主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常务委员
上海市抗癌协会胸部肿瘤分会副主任委员
同时担任国际肺癌研究会（IASLC）会员和胸部肿瘤分期委员会（SPFC）委员及世界肺癌大会（WCLC）学术委员会委员、国际胸腺瘤研究会（ITMIG）执行委员会委员、国际食管疾病协会（ISDE）会员、欧洲胸外科协会（ESTS）会员及学术委员会委员、北美胸外科医师协会（STS）会员、亚洲胸外科俱乐部（ATSC）常务委员、亚洲胸腔镜教育委员会（ATEP）执行委员会委员
担任Mediastinum杂志主编、Shanghai Chest执行主编、Journal of Thoracic Diseases副主编和Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery、Annals of Thoracic Surgery、Chinese Medical Journal、Gastroenterology Research等SCI期刊编委，《中华外科杂志》《中华胸心血管外科杂志》《中华胃肠外科杂志》等核心期刊编委

参考文献

Yue Yang, et al. Lung Cancer. 2023 Feb 17;178:151-156.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-olivia