强强联手实现获益最大化，是临床对局部与系统联合治疗共同的期盼，但诸如序贯顺序、时间间隔、疗程、不良反应等问题亦是现实中不得不面对的问题。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”方案）是目前肝癌靶免联合治疗中已被证实的具有最好疗效的组合，而经导管动脉化疗栓塞（TACE）亦是最为常见局部治疗方法，二者结合又会绽放怎样的火花？【奇遇说】第四季第一期特别邀请到中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）邵国良教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院梁斌教授、青岛大学附属医院王松教授、海军军医大学附属第三医院（东方肝胆外科医院）翟健教授、西安交通大学第一附属医院郑鑫教授、江苏省人民医院周卫忠教授，以全新视角展现肝癌诊疗的最新进展，分享T+A与TACE联合治疗的应用经验。
访谈主题：珠联介合，肝得益彰：T+A 与 TACE的强强联合
耐受性好、有效率高，T+A成为优选搭档，Ⅱb期和Ⅲa患者均可考虑使用
邵国良教授：“T+A”联合疗法在国内获批上市已两年多，并于肝癌治疗领域积累了一定的临床经验和数据。此外，TACE是最常用的局部介入治疗方法之一。目前，TACE联合“T+A”应用于不可切除肝癌的Ⅲ期TALENTACE研究也在开展中。在临床实践中，您会根据患者的哪些特征进行TACE联合“T+A”治疗？对此您有哪些应用经验分享？
郑鑫教授： 目前在欧美及中国的各大指南中，T+A方案已被获批成为晚期不可切除肝癌的一线优选治疗方案。不同于欧美国家，我国肝癌患者多继发于乙肝、肝硬化，肝功能相对较差，临床中观察到与TKI相比，T+A方案的不良反应类型更少、发生率更低，包括手足综合征、胃肠道反应、蛋白尿、高血压等。也有研究表明，用贝伐珠单抗取代TKI类药物对肝功影响可能更小，因为贝伐珠单抗只是针对于VGFR这个受体，而不同类型的TKI所针对的靶点是很多的。至于哪些患者更适合T+A联合TACE治疗，目前Ⅲ期TALENTACE研究正在开展中，后续将会有相关数据的呈现。
王松教授：IMbrave150 是首个靶免联合治疗与索拉非尼对比取得优效结果的研究，为免疫治疗在肝癌中的应用带来了突破性的进展。回顾性研究显示，TACE联合靶免治疗相较普通TACE治疗可以获得1倍以上的获益，取得1+1+1>3的结果。就患者选择而言可依据相关指南进行。在临床中，对于3A期患者一般多使用TACE联合靶免治疗，如果患者经济条件允许，则首选T+A方案，因为其数据是目前最好的。对于2B期患者可根据患者肿瘤负荷大小、结节情况酌情使用，而T+A亦是优选方案。
先TACE后靶免，治疗周期可适当调整
邵国良教授：目前，在不可切除肝癌治疗方案中，TACE联合靶免治疗尚无标准。 您是如何合理地进行TACE与T+A的联用，如序贯顺序、时间间隔、疗程等？
郑鑫教授：临床上曾观察到介入联合靶免用了几次以后全肝动脉的血管变细，这有可能是TKI或者贝伐珠单抗对血管的影响。另外，肝脏是一个免疫豁免脏器，理论上TACE以后会使肿瘤破坏，大量的肿瘤抗原释放，同时诱导很多的免疫细胞从外周血、骨髓进入肿瘤微环境，甚至会导致肿瘤微环境当中的一些巨噬细胞由M2变成M1型，从而激活抗肿瘤免疫。这种情况下使用抗PD-L1或PD-1抗体可以更好地促进抗肿瘤免疫效应。同时，我们做完介入以后，可能会有一些小的肿瘤再生血管形成，这个时候需要贝伐珠单抗或者TKI类药物进行查漏补缺，进一步阻断肿瘤血供的生成。因此，临床上通常先进行TACE，待患者肝功能及一般状况恢复后尽快应用T+A方案。
王松教授：在我们中心，医师先使用TACE治疗，而后再进行靶免联合。而靶免联合的使用时间，可依据术后患者的反应程度进行，对于没有出血禁忌证的患者，可以早用T+A方案。用药疗程上，至少使用4个周期，也即2个月左右，之后再进行疗效的判断。因为免疫治疗本身具有拖尾效应，需要时间观察。
缩瘤与坏死都是治疗有效表现，不同评判标准以治疗目的为准
邵国良教授：在TACE治疗或TACE联合T+A治疗肝癌患者时，您一般多久进行一次疗效评估？主要采用何种评估标准（如RECIST1.1、mRECIST）？您是如何分别看待“缩瘤”和“坏死”在疗效评估中的意义？
郑鑫教授：一般而言，间隔1个月进行疗效评估较为合适。评估标准可依据治疗目的进行选择，如果以转化治疗为目的，则其希望肿瘤缩小或消失，应用RECIST1.1标准能更好地反映缩瘤的情况。对于一些无法转化的患者，姑息性治疗时肿瘤的缩小或许并不明显，但病灶实际已经发生了大面积坏死，碘油沉积致密或者没有血供，此时应用mRECIST标准可更为准确地进行疗效的评估。
王松教授：就临床经验而言，通常在1个半月或2个月进行1次影像学评估。由于TACE治疗或联合靶免治疗后，患者体能状态的恢复需要较长的时间，特别是对于年龄偏大的患者，可适当延长。而TACE也为按需治疗，一般间隔并不会太紧密。RECIST1.1或者mRECIST标准只是一种评估手段，在不同的研究中各有应用。在真实世界中，个人更倾向于mRECIST标准。在疗效评估中“缩瘤”与“坏死”可以等同，只是对于外科医生而言可能会更看重“缩瘤”。
翟健教授：应用TACE治疗或TACE联合T+A治疗时，一般在4-6周进行疗效评估，具体也可根据患者体质等情况，适当延长时间也允许。就评估标准而言，我们主要使用mRECIST标准。但对于患者及家属而言，更多的会关心肿瘤是否缩小，而不是关心有无坏死，也就是RECIST1.1标准。因而需要注意与患者的沟通交流以及普及。一般来讲一两次治疗就能明显缩瘤的情况较为少见，治疗目的以让肿瘤坏死为主。而介入治疗效果好，时间长了之后也可能会缩瘤。
梁斌教授：关于肝癌治疗后肿瘤反应的评价标准，指南明确推荐TACE治疗之后采用mRECIST标准，其合理性与有效性已得到相关研究证实；而系统治疗后采用RECIST1.1标准也已成共识。然而，TACE联合T+A，或联合其他系统治疗，目前并没有相关证据证明哪个标准更好，因此在很多研究中都会将两者一起使用。在治疗早期多以肿瘤坏死为主，后期可能表现为缩瘤，这需与患者进行解释。同时也需要与影像科医生进行沟通，在描述报告时，不要只描写肿瘤大小的改变，也需描述肿瘤坏死的情况。其实不论是缩瘤还是坏死，均是治疗有效的表现。
周卫忠教授：就疗效评估时间而言，通常在介入术后6~8周进行。考虑到部分患者的病灶较大，肿瘤负荷重，治疗评估间隔会缩短至1个月左右。在影像学评估上，由于传统碘油栓塞的缘故，应用增强磁共振相对增强CT的对活性病灶的评价会更为准确客观。
安全管理为重中之重，提前预案可降低风险
邵国良教授：患者的安全性管理也是影响治疗效果以及患者后续生存质量的重要因素，在应用TACE联合T+A治疗肝癌患者时，您最关注的安全性问题有哪些？安全性管理的关键点是什么？请谈谈您的临床实践经验。
周卫忠教授：总体而言，T+A组合方案在临床应用中的安全性高。在出血方面，主要表现为鼻出血，而真正因静脉曲张导致出血的比例并不太高。此外，贝伐珠单抗可能会导致高血压、蛋白尿等情况，但与索拉非尼对比研究中，并未出现不良反应明显增加的情况。在临床应用中，并不是每个患者都会进行内镜检查，一般根据增强CT或MRI影像决定是否进行筛查。
梁斌教授：出血问题确实是备受关注，除常见的消化道出血，诸如静脉曲张、黏膜损伤、溃疡、穿孔等出血外，鼻或口腔出血等情况也有报道。在临床应用TACE联合T+A时，医生应重点排查患者出血风险，例如术前询问患者有消化道相关临床表现、病史，仔细阅读CT或MRI影像资料，如有中重度静脉曲张、胃溃疡、糜烂性胃炎等表现，则建议行胃镜确诊。术前对患者的反复询问很重要。此外，T+A可能会导致血小板降低，如果患者合并肝硬化等基础病变，血小板较低或处于临界值，可提前预案处理，将出血风险降至最低。为规避风险，我们会推荐TACE联合T+A时将贝伐珠单抗剂量降低使用。
翟健教授：肿瘤治疗过程中安全性是最为重要的问题，临床管理中重视药物相关不良反应监测和疗效评估，降低相关风险以及尽早干预，做好肿瘤患者全程管理。如在应用TACE联合T+A时，首先需要考虑患者肝功能情况，特别是肿瘤较大、有癌栓的患者。就消化道出血而言，不论是T+A抑或口服靶向药，都有出血隐患。对于有明显癌栓或肝硬化严重的患者，一般建议进行胃镜检查。此外，有关免疫治疗相关不良反应的情况也需予以重视。如何降低相关风险或是尽早干预，做好患者全程管理，仍在不断学习中。
依据不同评估结果采取相应策略，综合考虑各方因素助力更好无瘤生存
邵国良教授：TACE联合T+A治疗后，您是如何根据疗效评估结果来进行下一步治疗策略的制定？对这类患者该如何进行长期管理？
翟健教授：在应用TACE联合T+A治疗后通常在4~6周进行疗效评估。在第一次评估时，TACE可能起主要作用，而T+A的疗效可能在2个月以后展现。倘若能转化治疗符合手术指征，则可考虑手术治疗；如果疗效评估为部分缓解（PR）或稳定（SD），可能继续使用T+A或联合TACE治疗。如果出现进展，或可考虑换药。就长期管理而言，如果患者出现进展，具体应该怎样换药，并无统一标准治疗方案。
梁斌教授：TACE联合T+A治疗后如何依据疗效评估结果开展下一步的治疗策略制定，实际上是有一定的行业标准，如出现完全缓解（即CR）则可进行转化治疗；如果患者不愿意或无法外科手术，则可停用TACE，使用T+A继续维持。如果患者出现部分缓解（即PR）或疾病稳定（即SD），在无禁忌证的情况下可维持现有方案不变。如果出现进展，则要考虑更换方案。在患者长期管理方面，需重视不良事件及患者生活质量。只有综合各方因素，方能使患者实现长期无瘤生存状态。
会议总结
邵国良教授：CHANCE001回顾性研究表明，TACE联合靶免治疗具有非常好的有效率，而T+A方案是目前已被证实的能够起到最好疗效的组合，因此讨论TACE与T+A的联合治疗具备科学性，其结论也更具说服力。TACE与T+A联合治疗的前瞻性研究目前也在开展中，有关疗效评估、治疗顺序、剂量使用等问题仍需要进一步探索。在此过程中，希望我们可以做一个有心人，多观察、多实践、积累更多经验。
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