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【中国好声音】ORR达100%，浙大一院GPRC5D CAR-T细胞治疗的首次人体临床试验结果于Lancet Haematology杂志公布

2023年03月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）临床上仍是一种无法治愈的浆细胞恶性肿瘤，虽然近年来治疗方面取得了一系列进展，患者生存期得以延长，但几乎所有患者最终均会复发，且具有高危细胞遗传学特征或患难治性疾病的患者的生存结局较差。近日，浙江大学医学院附属第一医院黄河教授团队开展的一项针对GPRC5D靶点的CAR-T细胞疗法的首次人体单中心、单臂、1期临床试验（POLARIS研究）探讨了其在R/R MM患者中的疗效及安全性，其结果发表于Lancet Haematology杂志上。结果显示，该研究中参与治疗的10例R/R MM患者均出现治疗反应，总体反应率达到100%。

研究背景

MM是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，发病率呈现逐年增高的趋势。近几十年来，MM治疗出现了很多新进展，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物、单克隆抗体等，患者生存显著延长，但MM目前仍无法根治，但几乎所有患者最终均会复发，且具有高危细胞遗传学特征或患难治性疾病的患者的生存结局较差。针对这部分患者，目前仍存在大量未被满足的治疗需求。

嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗是近年来新兴的细胞免疫治疗手段，靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞治疗在R/R MM患者中取得了重要突破，为这部分患者带来了新的希望。然而，黄河教授团队于2021年发表于Clinical cancer research的论文总结了BCMA CAR-T细胞治疗R/R MM的临床数据显示，尽管ORR和CR率很乐观，但有60%左右的患者仍面临疾病的复发，并且复发后的预后极差，缺乏有效的治疗手段。因此，目前亟需寻找有效的免疫治疗新靶点，这也是目前全球该领域的研究热点。

GPRC5D是一种G蛋白偶联受体，高表达于恶性浆细胞，且与BCMA的表达相互独立；除此之外，GPRC5D在正常细胞中仅表达于皮肤角化组织，是潜在的MM免疫治疗新靶点。

研究方法

该研究是GPRC5D CAR-T细胞疗法 (OriCAR-017)的首次人体研究，旨在探索单次静脉输注OriCAR-017在R/R MM患者中的安全性、耐受性和初步的抗肿瘤作用（NCT05016778）。2021年6月至2022年2月28日，还研究招募并入组了10例年龄18~75岁的R/R MM患者（骨髓浆细胞中GPRC5D表达＞20%或经免疫组化分析GPRC5D为阳性），入组患者均至少接受过三线治疗。该10例R/R MM患者均为中国患者，男女比例1:1，其中5例患者此前接受过BCMA-CAR-T细胞治疗。

入组患者的初始治疗剂量为1X10⁶个CAR-T细胞/kg，递增剂量试验中治疗剂量为3X10⁶个CAR-T细胞/kg以及6X10⁶个CAR-T细胞/kg。3个不同的递增剂量组分别有3例患者入组并接受治疗。

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图1 研究设计

研究结果

治疗的中位随访时间为238天，目前该临床试验已经完成，正在进行长期随访。

安全性结果

无剂量限制性毒性（DLT）、无严重不良事件（SAE）和死亡病例报道，常见的≥3级不良反应主要是血液系统毒性，包括中性粒细胞减少症、白细胞减少症、血小板减少症和贫血。所有患者均发生了细胞因子释放综合征（CRS），其中9例为I级，1例为2级CRS。无神经毒性报道。

初步疗效结果

总体反应率（ORR）100%，其中6例达严格意义的完全缓解（sCR），4例达非常好的部分缓解（VGPR）。5例BCMA CAR-T细胞治疗后复发的患者中，2例达sCR，3例达VGPR。100%的患者达到MRD 10^-5阴性（28天评估）。中位无进展生存期（mPFS）尚未达到。到截止日期为止，2例患者出现疾病进展，其中1例为GPRC5D阳性进展，另1例为GPRC5D阴性进展。

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图2 患者治疗反应率

研究结论

在这项首次人体临床试验中，靶向GPRC5D的CAR-T细胞疗法OriCAR-017治疗R/R MM展现出良好的安全性，无严重不良反应发生，所有患者均出现轻度CRS，且无神经毒性反应发生；疗效方面，OriCAR-017在R/R MM患者中导致了快速且持久的治疗反应，所有患者均获得了积极疗效（60% sCR和40% VGPR）。虽然这些是初步结果且样本量较小，但OriCAR-017的临床活性似乎与BCMA CAR-T细胞疗法相近（CR率为33%～72%，1 年PFS率为40%～65%）。尽管该研究中观察到了100%的ORR，但疾病复发仍难以避免，截至截止日期，2例患者进展。
总之，该研究初步证实了OriCAR-017在R/R MM治疗中安全性良好可控，疗效显著，尤其在BCMA CAR-T治疗失败的患者中也具有良好的应用前景。

作者介绍

黄河教授为第一通讯作者，浙大一院胡永仙主任医师、原启生物何晓文博士、况娇博士为共同通讯作者。浙大一院张明明博士、魏国庆教授、周凌辉博士为论文共同第一作者。

黄河

教授、主任医师、博士生导师

浙江大学求是特聘教授、973首席科学家
浙江大学血液学研究所所长
浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心学科带头人
中华骨髓库专家委员会副主任委员
亚太国际骨髓移植组织国际学术委员会常务委员
欧洲骨髓移植组织国际学术委员会委员
亚洲细胞治疗组织学术委员会委员

参考文献

Zhang M, Wei G, Zhou L, et al. GPRC5D CAR T cells (OriCAR-017) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (POLARIS): a first-in-human, single-centre, single-arm, phase 1 trial. Lancet Haematol. 2023 Feb;10(2):e107-e116. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00372-6. PMID: 36725117.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee