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十邑论坛第181期 | 走近ASCO GI研究进展：RAS野生型左侧结直肠癌中EGFR抗体的应用

2023年03月07日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周三推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）研究。对于左侧RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者，多项研究显示抗EGFR单抗联合化疗是标准一线治疗方案。方案选择是基于哪些研究证据？后续治疗又应如何选择？第181期十邑论坛将此类患者的治疗策略和顺序进行介绍。

洪燕妮解读

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洪燕妮

主治医师

泉州市第一医院肿瘤内科主治医师
福建省抗癌协会癌痛专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会青年委员
泉州市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员

RAS野生型左侧mCRC患者治疗策略

目前在为患者进行治疗选择时需要进行更为全面的评估，可以选择在首诊时行肿瘤二代测序（NGS），或采用更灵活的纵向循环肿瘤DNA（ctDNA）检测。这是以患者为中心的方法，临床医生根据这些资料进行临床判断。左侧结直肠癌（CRC）中应用EGFR抗体的依据还需要更多临床试验和生物学研究来探明，以更好为患者服务。

由于患者常因治疗毒性，患者意愿或疾病迅速进展而丧失二线治疗机会，因此一线治疗决策至关重要。2016年的真实世界数据显示不足半数患者有机会接受二线治疗，仅20%患者可接受三线治疗。因此当考虑将治疗方案置于后线应用时，患者可能并无使用这些方案的机会。因此抗EGFR治疗不应保留至后线应用。

FIRE-3研究中，和贝伐珠单抗相比，西妥昔单抗组具有更佳反应深度（DpR）。由于晚期患者无法行治愈性切除或消融治疗，因此良好的DpR具有重要意义。同时对于左半肿瘤，EGFR单抗较抗血管生成治疗具有10.3个月的生存获益。而SWOG 80405研究也显示出抗EGFR具有6.7个月的生存获益（图1），因此EGFR单抗应作为左半RAS野生型mCRC患者的一线治疗。荟萃分析同样显示左侧mCRC获益于EGFR单抗。这些研究均未分析CMS分型，分析FIRE-3和SWOG 80405研究显示左侧RAS野生型肿瘤具有更多的CMS2型，因而较右侧肿瘤获益更多。

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图1 FIRE-3和SWOG 80405研究中左半肿瘤患者OS

2022年PARADIGM研究结果公布。研究并非单纯入组左侧肿瘤患者，而是将其作为亚组分析。结果显示左侧肿瘤接受抗EGFR治疗具有更佳OS，但是生存曲线在24个月左右出现交叉。帕尼单抗较贝伐珠单抗具有更高客观反应率（ORR），两组分别是80.2% vs 68.6%。但是无进展生存期（PFS）并不优于其它研究。PARADIGM和FIRE-3及SWOG 80405等研究结果一致，显示左半肿瘤接受EGFR单抗治疗时OS HR及PFS HR获益均显著。

行ctDNA检测进行分子分析，显示90%的患者为ctDNA阳性。分析发现野生型无任何基因改变（RAS、BRAF、HER2等）的超选择基因组接受帕尼单抗治疗具有更佳OS，而对于具有基因异常的患者，接受帕尼单抗或贝伐珠单抗的OS没有显著差异（图2）。

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图2 不同分子分型患者OS

ctDNA是监测耐药的良好工具。给予EGFR单抗治疗后，中断治疗4~5个月后则耐药性克隆可能消失，并在三线产生30%的反应，这比曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）或瑞戈非尼等三线药物疗效更好。2018年一项研究显示了停止EGFR抗体治疗后RAS和EGFR克隆具有一定半衰期，提示后线再挑战治疗的可能性。

mCRC患者分子检测推荐

2022年NCCN和ESMO指南推荐所有前线治疗mCRC患者需检测RAS，BRAF和错配修复缺陷（MMR），开始5-氟尿嘧啶（FU）治疗前应检测二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺陷。对于难治性CRC患者，推荐行HER2扩增和NTRK融合检测。而对ROS1，RET融合和HER2突变不做推荐，可在临床试验中进行。ctDNA是组织检测的必要替代和补充。

小结

对于左侧微卫星稳定（MSS）KRAS/NRAS/BRAF野生型不可切除mCRC患者来说，一线治疗方案应为双药化疗+EGFR单抗，有必要将一线治疗后的治疗策略和患者进行解释。二线治疗为双药化疗±抗血管生成抗体，支持根据ctDNA指导三线EGFR单抗再挑战。对于化疗难治患者，应继续进行后线标准治疗，并应寻找针对HER2靶向治疗和MSS型中免疫治疗的临床研究。患者的治疗存在选择，选择来自于对患者全面及时的分析，其中ctDNA分析具有重要指导作用。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

https://qiniuvideo.liangyihui.net/181.pptx

责任编辑：肿瘤资讯-Kate
排版编辑：肿瘤资讯-xiaodong