免疫治疗是近年来肿瘤学领域最重要的进展之一，并已经显示出一定的抗肿瘤活性和对多种恶性肿瘤的持久临床获益。在三阴性乳腺癌（TNBC）中，以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为基础的肿瘤免疫治疗联合化疗在晚期和早期3期临床试验中均被证实有效。治疗结果的有效性促成免疫检查点抑制剂（ICI）首次被批准用于TNBC的治疗，从而为侵袭性肿瘤和难治人群的治疗提供了新的可能性。
近日，npj Breast Cancer 期刊发表的一篇综述，概述了乳腺癌（BC）免疫治疗的现状与展望，本篇提供了目前处于临床开发中的BC免疫治疗的概况，并概述了当前正在开发中的其它免疫治疗策略[1]。
既往认为BC的免疫原性较差，故最初并没有大量研究其对免疫治疗的易感性。但近年来，鉴于ICI在其他肿瘤领域中的突破，加上越来越多的证据表明免疫系统对癌症有影响，这促进了BC领域免疫治疗策略的探索和发展。
肿瘤微环境( TME )中肿瘤浸润淋巴细胞( TILs )的存在反映了预先存在的抗肿瘤免疫反应，并且TILs与更好的预后和化疗反应相关[2]。在基于微阵列的分析中，通过免疫相关肿瘤基因表达获得的免疫应答表明，免疫基因标签与良好的临床结局相关，特别是在TNBC和人类表皮生长因子受体2 (HER2 )阳性的BC患者中[3,4]。在使用免疫表型分析或转录方法时，在TME中识别出不同的免疫细胞亚群，并且鉴于它们对BC临床结局的影响，判断它们参与了促肿瘤或抗肿瘤的免疫反应[5]。在CD8+T细胞中，细胞毒性亚群能够杀死癌细胞，并能改善患者的存活率，而免疫抑制调节性CD4+T细胞(Tregs)或巨噬细胞的存在则与较差的预后有关[5]。
BC免疫治疗的临床概况
BC免疫治疗的临床发展始于20多年前，但随着 ICI 的发现，测试免疫治疗策略的临床试验数量才有所增加(图1A)[6]. 2022年1月，在Clinicaltrials.gov网站上共确定了745项基于免疫疗法的试验，招募了包括BC在内的实体肿瘤患者，其中450项(60.4%)专门针对BC患者。
图1 乳腺癌免疫治疗临床试验
由图可知，自2000年以来，BC免疫治疗的临床试验数量呈持续增加的趋势。2018年，新辅助治疗临床试验的数量超过了辅助治疗临床试验的数量(图1B), 1期临床试验不断向2期和3期临床试验转变(图1C)，值得注意的是，大型的3期试验是由制药公司赞助的，而观察到的2期试验相关的研究增加表明，免疫治疗策略的探索热度不断攀升。
研究最多的共抑制受体是PD-1。多种单克隆抗体(mAb)靶向 PD-1或其配体 PD-L1已被开发 (图1D)。其他靶向免疫检查点的分子参与T细胞(如CTLA - 4、LAG3、TIGIT等)的抑制或刺激，增强其细胞毒活性(如OX- 40和4-1BB)的分子正在测试中。HER2是目前研究最多的疫苗靶点，但也用于双特异性抗体(BsAbs)和其他定向疗法 (图1D)。 最近，ICI 以外旨在提高反应率(RR)和临床获益的新的联合治疗策略已经开始，希望能够改善生存结果(图1E)。
正在开发的其它免疫治疗策略
新兴的模式，如BsAbs或过继细胞疗法（ACTs）涉及 TILs 或嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)是目前研究的一个领域。
ACTs
ACTs 包括识别和分离外周血或肿瘤内的T细胞，以便在将这些细胞转移回患者体内之前，对这些细胞进行体外修饰、活化和扩增[7]。 ACTs 可分为以 TILs 为基础的疗法、T细胞受体(TCR)基因治疗和 CAR-T 细胞。后一种技术已经使晚期血液恶性肿瘤患者达到了疾病缓解[8]。
首次尝试重新引入自体淋巴因子激活淋巴细胞治疗晚期实体瘤患者是在多年前进行的，在 BC 患者中没有相关的研究[9]。需要注意的是，评估 ACTs 的临床试验是在早期阶段试验中进行的，这些试验仅招募了少数患者，其中包括极少数的 BC患者[10]。最近，针对特定肿瘤抗原的自体活化淋巴细胞输注被证明能够诱导一例接受突变蛋白特异性TILs联合IL-2和帕博利珠单抗治疗的化疗难治性管腔转移性BC患者的长期反应[11]。在一项评估 c-MET CAR-T 细胞可行性的研究中，在六例转移性BC患者中，只有一例ER阳性HER2阴性患者的病情稳定，效果最好[12]。在实体肿瘤中，ACTs 的发展受到抗原环境的异质性、恶劣的 TME 条件以及肿瘤细胞巢中缺乏T细胞浸润的影响。因此，CAR-T 细胞靶点如 HER2，MUC1或间皮素已被确定用于 BC 患者的治疗[13]。新抗原的鉴定和其他免疫细胞类型的临床应用，如 NK 细胞或 DC 为 ACTs的发展提供了新的机会。
ACTs发展的另一个挑战是与淋巴细胞清除和免疫介导的副作用(如神经毒性和细胞因子释放综合征)相关的毒性。细胞因子释放综合征是一种全身性的炎症反应，如果及时诊断和治疗，可以逆转[14]。除了对这些毒性的管理，制造ACTs的复杂性限制了专业癌症中心细胞疗法项目的发展[15]。
BsAbs
BsAbs旨在识别肿瘤细胞和免疫细胞上的两种不同表位或抗原，从而对这些癌细胞进行免疫识别[16]。与 BC 相关的各种 BsAbs 现正在开发中[17]。Zanidatamab，BsAb，靶向两个不同的HER2表位，在与化疗联合使用后，显示出良好的耐受性，在经过大量预处理的HER2扩增的转移性BC患者中显示出抗肿瘤活性[18]。在TNBC中，来自CD3，CEACAM5，上皮细胞黏附分子(EpCAM)，上皮生长因子受体(EGFR)，间皮素（包括Trop2）的大量组织未定性靶点的BsAbs正在研究中[16]。
小结
尽管BC的免疫治疗始于20多年前，但其发展应用的进程较为缓慢。目前大量的临床研究有望改变这一现状。评估多种免疫治疗策略的临床试验数量在所有 BC 亚型中均有增加。FDA(美国食品药品监督管理局) 批准ICI联合化疗用于TNBC将提供真实世界的数据，这些数据将有助于更好地评估这一治疗策略在重要的临床试验中的人群获益，特别是黑人患者。
全面的转化研究和生物标志物的使用将有助于避免"附加设计"带来的影响，这种设计将新的免疫药物添加到临床确定的模式中，却不会为每个患者制定适当的策略。事实上，生物标志物分析在免疫治疗TNBC试验中的最初结果突出了这种疾病的异质性和需要更好地表征TME以定制免疫疗法的迫切性[19,20]。包括TILs水平、三级淋巴结构的存在或免疫基因标签的表达在内的一些生物标志物的预测价值正在研究中，并且已经在一些临床试验中进行了回顾性评价[19, 21, 22]。目前只有 PD-L1 IHC 表达被用于选择 TNBC 患者进行ICI。此外，由于受限于多种单抗和评分系统的可及性以及PD-L1评分的观察者一致性的有限性，其在临床实践中的应用具有复杂性，也存在争议[23]。基于血液的生物标志物研究正在进行中，液体活检可能成为预测和监测治疗反应的无创替代组织活检。
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