泌尿肿瘤领域的前沿进展不断推陈出新，默沙东医学部创建“泌见速递”栏目，通过监测40余本泌尿领域TOP期刊，每月一期以图文结合的形式，总结前沿进展呈现给各位专家。
本期“泌见速递”包含免疫治疗在mCRPC的继续探索、前列腺癌DDR通路相关研究、肾癌领域NCCN指南2023年v4版更新和VHL相关肾癌的流行病学数据等多项进展，并邀请浙江大学医学院附属第一医院汪朔教授，宁波市第一医院马琪教授，浙江大学医学院附属第一医院朱意教授作出精彩解读。相关精彩内容请您关注正文。
专家简介
浙江大学医学院附属第一医院总部泌尿外科副主任
中华医学会泌尿外科学分会(CUA)机器人学组委员
浙江省医学会男科学分会主任委员
浙江省医学会泌尿外科学分会微创学组名誉组长
宁波市第一医院主任医师
中国临床肿瘤学会( CSCO) 前列腺癌专家委员会委员
浙江省免疫学会临床免疫专业委员会委员
浙江省抗癌协会肿瘤生物治疗委员会委员
浙江省中西医结合学会泌尿外科专业委员会委员
浙江省医师协会泌尿男生殖肿瘤专业委员会委员
浙江省细胞生物学会理事
泌尿外科学博士后
浙江大学附属第一医院泌尿外科副主任医师
浙江省医学会泌尿外科学分会青年委员
浙江省性学会男性生殖医学专业委员会青年委员
1. 帕博利珠单抗联合anti-CD3/HER2双特异性抗体武装的活化T细胞治疗mCRPC的 II 期研究
Phase II Trial of Pembrolizumab and Anti-CD3 x Anti-HER2 Bispecific Antibody-Armed Activated T Cells in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer
Vaishampayan UN, et al. Clin Cancer Res. 2023 Jan 4;29(1):122-133.
IF=13.80
研究背景/目的：
HER2在42%-70%的mCRPC患者中过表达，然而针对HER2的曲妥珠单抗的疗效却有限。使用体外扩增的抗 CD3/Her2双特异性抗体（HER2Bi）武装的活化T细胞（HER2 BAT），能够以非MHC限制性方式杀死HER2靶标，可能满足这一临床需求。已证明HER2 BAT在结合肿瘤后增殖，并表现出细胞毒性和肿瘤转运，以及分泌细胞因子。临床前研究表明，HER2 BAT结合并杀死低表达HER2的PC-3细胞系以及DU-145和LNCaP细胞系。在7例mCRPC患者的 I 期试验中，未发生剂量限制性毒性，3/7例患者的PSA水平降低且骨痛缓解。该项 II 期研究主要评价HER2Bi武装的活化T细胞 (HER2 BAT) 联合帕博利珠单抗的安全性和疗效。
研究方法：
研究入组被诊断为mCRPC的患者，且PS评分为0-1，肝、肾和骨髓功能正常，接受多西他赛化疗患者可入组。主要终点为6个月无进展生存期（PFS）。通过单次单采获得外周血单核细胞，采用OKT3活化并在IL2 中扩增14天后富集，最终用HER2Bi武装并冷冻保存。HER2 BAT 每周输注两次，持续4周，帕博利珠单抗每21天给药一次，最长持续时间为6个月，从HER2 BAT输注前1-3周开始。
研究结果：
共入组14例患者，中位年龄为69岁（57-82岁），中位PSA为143.4 ng/dL（8.2-4210 ng/dL）。2例患者有腹膜转移，1例仅有淋巴结转移，11例有骨转移，其中7例有骨和淋巴结转移。所有患者均接受过雄激素受体轴靶向药物预治疗，7例 (50%) 既往接受过多西他赛化疗。
14例患者中的5例达到6个月PFS的主要终点（38.5%；95% CI，19.5%-76.5%）。中位PFS为5个月，中位生存期为31.6个月。
本研究中毒性为1-2级输注反应，包括发热、寒战、头痛、恶心和/或肌痛。
研究结论：
良好的安全性和疗效数据提示该联合治疗方案值得在mCRPC中进行进一步研究。
2. 携带胚系BRCA1/2突变的前列腺癌患者的风险、筛查和管理
Prostate cancer risk, screening and management in patients with germline BRCA1/2 mutations
Rajwa P, et al. Nat Rev Urol. 2023 Jan 4. doi: 10.1038/s41585-022-00680-4.
IF=16.43
研究背景/目的：
BRCA1和BRCA2 肿瘤抑制基因的突变是前列腺癌发生的风险因素；然而，如何用最佳的方法筛查携带这些突变的患者一直具有争议。几项前瞻性研究表明，与一般人群相比，BRCA2突变携带者的前列腺癌风险至少增加2-4倍。此外，BRCA2突变与诊断时更具侵袭性、高级别疾病特征、更具侵袭性的临床行为和更高的前列腺癌特异性死亡率相关。与 BRCA2 相比，BRCA1突变的风险似乎较弱。
仅靠PSA检测或前列腺磁共振成像（MRI）的指标并非完美，因此BRCA1/2突变携带者可能从更精细化的风险分层策略中获益。然而，前列腺癌筛查的长期影响尚不清楚，携带BRCA1/2突变的前列腺癌的最佳管理尚未确定。及时的局部治疗能否改善筛查人群的总生存期尚不确定。对于BRCA1/2突变携带前列腺癌筛查的最佳筛查策略和益处，以及这些方法是否最终对这些患者的生存和生活质量产生积极影响，还需要等待前瞻性研究的长期结果。
研究方法：
本篇综述，作者整理了针对BRCA1/2 突变前列腺癌患者筛查的观察性、回顾性和前瞻性研究，并评价了对这些患者最佳治疗方法。
研究结果：
汇总各项研究的数据表明，BRCA2突变携带者患前列腺癌的风险是一般人群的2-4倍。BRCA1突变携带者患前列腺癌的风险似乎是普通人群的两倍。
对临床的筛查建议：
癌症筛查的首要作用是提高生存率和维持或改善生活质量。NCCN和EAU指南建议从40岁开始对BRCA2突变携带者进行 PSA 监测，无需对风险分层和提示活检的 PSA 阈值进行进一步指导。在EAU指南中，不建议对BRCA1 突变携带者进行早期PSA监测，因为与前列腺癌诊断和分级的相关性尚不清楚。NCCN指南指出，BRCA1突变携带者应“考虑”前列腺癌筛查。
从长远看，BRCA2突变携带者中的前列腺癌筛查很可能比BRCA1突变携带者和非携带者更有效。然而，BRCA2突变携带者的筛查风险仍不明确，与一般人群相似，这些患者可从先进的活检前风险分层工具中获益，包括PSA密度、家族史、DRE、MRI和新型检测模型如Stockholm3。
研究结论：
前瞻性研究的数据表明，通过PSA筛查检测到BRCA2突变的患者患前列腺癌（尤其是高级别、侵袭性形式）的风险增加。对于BRCA1 突变携带者，风险似乎低于BRCA2突变，与非携带者相比可能不会升高。尽管一些研究显示BRCA2突变携带者更具有侵袭性，疾病相关死亡率较高，但筛查后续早期治疗尚未显示可改善OS或生活质量。然而，BRCA1/2突变携带者将从个性化筛查项目中获益，进行高级风险分层，以尽量减少不必要的活检和随后的过度治疗。区分可从简单 PSA 筛查中获益的患者（例如，具有侵袭性、致死性前列腺癌家族史的患者）和不太可能获益的患者（例如，患有合并症或预期寿命有限的肿瘤患者）非常重要。此外，现有数据表明，对于一些BRCA2突变患者，可能需要密切监测、个性化管理和治疗升级。正在进行的前瞻性研究的结果将为BRCA1/2突变携带者靶向前列腺癌筛查的有效性提供额外的数据。然而，这些试验不太可能在未来几年内提供强有力的生存数据。
3. mHSPC患者中同源重组修复通路突变的预后意义
The Prognostic Significance of Homologous Recombination Repair Pathway Alterations in Metastatic Hormone Sensitive Prostate Cancer
Lee AM, et al. Clin Genitourin Cancer. 2022 Dec;20(6):515-523.
研究背景/目的：
在晚期前列腺癌中，同源重组修复（HRR）通路经常发生突变。在mCRPC患者中，HRR基因突变率为20-40%。PROfound研究发现，PARP抑制剂奥拉帕利治疗携带BRCA1/2 或 ATM 突变患者的总生存期长于恩扎卢胺或阿比特龙治疗组。越来越多的证据表明HRR基因改变在晚期前列腺癌患者中的预后意义。几项回顾性研究表明，胚系HRR基因改变的患者至去势抵抗的时间和总生存期更短。在mHSPC患者中，HRR基因突变与预后的关系尚不明确。
方法：
对接受下一代测序的 mHSPC 男性患者进行了单中心回顾性分析。主要目的为评估致病性HRR基因突变患者相较于未突变患者，从mHSPC诊断进展到mCRPC的时间的差异。关键次要目的包括在预先设定队列中至mCRPC时间、PSA缓解率和总生存期。
结果：
在接受分析的151例患者中，25%（N = 37）的患者检测到HRR基因的改变。32例 (86%) 患者存在单等位基因突变，而5例 (13%) 存在双等位基因突变。最常见的体细胞改变为BRCA2（N = 12）、ATM（N = 8） 和CDK12（N = 8）。在接受胚系检测的91例患者中，10例患者（11%）存在胚系HRR基因改变，这10例患者还进行了体细胞肿瘤谱分析。在同时进行胚系和体系肿瘤谱分析的患者中，6例发现了相同的基因改变。最常见的胚系改变为CHEK2（n = 4）和BRCA2（n = 4）。
该研究的中位随访时间为31.7个月（3.2-319.7个月）。与HRR基因未发生改变的患者相比，HRR 基因改变的患者从mHSPC进展至mCRPC的中位时间显著缩短（12.7个月vs. 16.1个月，HR 1.95，P = .02）。本次分析纳入的151例患者中，41例死亡。HRR基因改变患者与无HRR基因改变患者的OS无显著差异（中位68.2个月vs. 53.3个月，HR 0.98，P = 0.96）。
结论：
HRR基因突变与mHSPC预后较差相关，至mCRPC时间显著缩短。鉴于PARP抑制剂在mCRPC中的明确的获益价值，该研究的数据提示PARP抑制剂有机会在更早期的前列腺癌中使用。正在进行的前瞻性研究将进一步验证PARP抑制剂在mHSPC患者中的作用。
4. 组织和液体活检在前列腺癌基因检测中成功率的真实世界数据
Real-World Comprehensive Genomic Profiling Success Rates in Tissue and Liquid Prostate Carcinoma Specimens
Hiemenz MC, et al. Oncologist. 2022 Dec 9;27(12):e970-e972.
研究背景/目的：
现行指南建议在转移性前列腺癌患者中进行同源重组修复 (HRR) 基因改变的检测。虽然全面的基因组测序 (CGP) 可以捕获所有HRR基因改变，但组织样本不足和欠佳的CGP成功率已被确定为临床试验中的一个难题。为了评估前列腺癌患者CGP的成功率，我们分析了一个采用前列腺癌组织或液体活检的真实世界队列。
研究方法：
本研究分析了2020年10月01日至2020年12月31日期间提交进行 CGP 检测的所有前列腺癌组织标本，并使用FDA批准的FoundationOne CDx测定法。对于最初未生成成功报告的组织样本（即样本不足或失败），在某些情况下可能重复检测（取决于残留肿瘤材料的可用性）。当无法进行重复检测时，可选择发送额外的组织标本，或者提供液体样本。
研究结果：
在收到的所有样本中，12.1%（208/1723）由于测序前组织体积不足、肿瘤细胞核比例不足或提取DNA量不足而无法测序。此外，1.3%（23/1723）提交检测的样本在测序前未通过文库构建或杂交捕获质量控制指标，4.3%（74/1723）成功测序的样本生成了报告失败。因此，13.4%的样本因样本不足而无法进行检测，而4.3%的样本在测序过程中失败。
测序失败样本中，1/3（33.8%，103/305）后续采用液体活检进行测序。液体活检样本生成测序结果的成功率为100%(101/101)。对于组织测序成功或组织测序失败后采用液体活检的进行CGP，整体得到临床报告的成功率为100%（1519/1519）。
液体活检样本的分析显示，前列腺癌中常见的基因突变包括TP53（43.2%）、AR（28.8%）、TMPRSS2（14.4%）、CDK12（9.0%）、BRCA2（2.7%）和PTEN（13.5%）。
研究结论：
对于基因组测序，前列腺癌组织是一种合理的选择，液体样本可以有效地替代组织样本。
5. 紫杉烷类和PARPi治疗ATM vs BRCA2突变的mCRPC的疗效比较
Differential responses to taxanes and PARP inhibitors in ATM- versus BRCA2-mutated metastatic castrate-resistant prostate cancer.
Su CT, et al. Prostate. 2023 Feb;83(3):227-236.
研究背景/目的：
目前，PARP抑制剂 (PARPi) 是携带DNA损伤修复 (DDR) 通路部分突变的mCRPC患者的标准治疗方案，但携带 ATM 和 BRCA2 突变的患者对 PARPi 的反应可能不同。研究者假设ATM和BRCA2突变的患者对紫杉烷类药物的反应也可能存在差异，这可能为治疗序贯决策提供信息。
研究方法：
从11家美国医学中心回顾性纳入携带ATM或BRCA2致病突变的mCRPC患者158例，所有患者均接受紫杉烷类+/-PARPi治疗。收集人口统计学、治疗和生存数据。进行 Kaplan-Meier 分析，并计算从紫杉烷或 PARPi 首次治疗开始的无进展生存期 (PFS) 以及总生存期 (OS) 的 Cox 风险比 (HR)。
研究结果：
本研究共入组58例ATM突变患者和100例BRCA2突变患者。44例（76%）ATM突变患者在 PARPi之前接受或仅接受过紫杉烷治疗，而14例（24%）患者在紫杉烷之前接受或仅接受过PARPi治疗。在BRCA2突变患者中，51例 (51%) 首先接受紫杉烷，49例 (49%) 首先接受PARPi。
对于ATM突变患者，首先给予紫杉烷治疗的PFS长于首先给予PARPi治疗的患者（HR：0.74， 95% CI：0.37-1.50；p = 0.40）。相反，与首先给予紫杉烷相比，首先给予PARPi时BRCA2突变患者的PFS更长 (HR：0.85，95%CI：0.54-1.35；p = 0.49)。
首先接受紫杉烷治疗的ATM突变患者的OS也更长 (HR：0.56，95%CI：0.20-1.54；p = 0.26)。同样，首先接受 PARPi 治疗的BRCA2突变患者的 OS 更长 (HR：0.75， 95%CI：0.41-1.37]；p = 0.35)。
研究结论：
该项回顾性研究的数据表明，ATM和BRCA2突变前列腺癌对PARPi和紫杉烷化疗的反应存在差异。在考虑PARPi与紫杉烷化疗治疗携带DDR突变的mCRPC的顺序时，ATM和BRCA2突变状态可能有助于指导初始治疗的选择。
6. NCCN肾癌指南2023 v4更新
NCCN guidelines version4. 2023 kidney cancer
2023年1月18日，NCCN肾癌指南由2023 v3版更新至 2023 v4版。相较于2023 v3版本，本次（2023 v4版本）的更新，主要集中在肾透明细胞肾细胞癌（ccRCC）一线治疗后序贯治疗推荐。
关键更新内容
本次v4版指南中，ccRCC序贯治疗的更新如下：
索拉非尼已经被移除推荐目录；
更新后按照是否接受过免疫（IO）治疗进行分层，且不再包含优先推荐的治疗方案；
未接受过IO治疗的患者：
纳武利尤单抗、卡博替尼、阿昔替尼、替沃扎尼的推荐等级由1类推荐变更为2A类推荐；
既往使用过IO治疗的患者：
阿昔替尼、卡博替尼、替沃扎尼均由1类推荐变更为2A类推荐。
7. 肾细胞癌的围手术期免疫治疗：临床研究数据的启示
Perioperative immunotherapy for renal cell carcinoma: looking beyond the data
Labaki C, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2023 Feb;20(2):65-66.
IF=65.01
研究背景/目的：
首个免疫检查点抑制剂用于围手术期高危RCC的III期试验获得了非常有前景的结果，促成了帕博利珠单抗获批用于RCC辅助治疗。然而，随后的多项 III 期试验，包括阿特珠单抗辅助治疗的 IMmotion010 试验，并未观察到获益。尽管所有4项研究均评估了高危 RCC 患者的围手术期免疫辅助治疗，但每项试验的设计各有差异。本文将从研究设计这一角度，阐述四项研究的差异。
主要结论：
肿瘤组织学差异：KEYNOTE-564和CheckMate 914仅入组透明细胞 RCC(ccRCC) 患者，不考虑肉瘤样去分化特征。相比之下，IMmotion010还包括非透明细胞RCC(nccRCC) 患者，但仅包含出现肉瘤样去分化特征患者。而PROSPER招募了任何ccRCC或nccRCC组织学的患者。这种差异可能具有相关性，尤其是考虑到nccRCC患者（与ccRCC相比）在转移背景下接受基于免疫治疗方案的客观缓解率 (ORR) 较低。
疾病分期差异：KEYNOTE-564入组了4级或肉瘤样T2肿瘤，或任何T3-4或N1肿瘤患者；寡转移性M1患者（不包括骨和脑转移），如果他们在与肾切除术同步进行的转移瘤切除术后或肾切除术后1年内无疾病 (NED) 证据，也被纳入。IMmotion010使用了相似的标准，除了T3a疾病患者需要3-4级或肉瘤样去分化，M1 NED亚组同步肾上腺或肺转移，或异时性肺、淋巴结或软组织转移发生在肾切除术后>12个月。PROSPER包括患有任何 T2-4 或N+肿瘤的患者，以及在肾切除术后12周的较短间隔时间内对肝、骨和脑外最多3处转移灶进行转移灶切除术后的NED患者。最后，CheckMate-914相较于KEYNOTE-564 的入组标准也有差异，分别为3-4级T2a肿瘤或伴肉瘤样去分化和T2b-c肿瘤，而M1 NED 患者不合格。这种跨试验差异似乎很小，患者人群之间存在大量重叠；然而，这些差异的真正意义在于：哪些病理分期是可以辅助治疗获益的高危分期仍需明确。
治疗周期差异：KEYNOTE-564 在约1年内使用帕博利珠单抗辅助治疗长达17个周期。IMmotion010 遵循了与阿替利珠单抗相似的方法（16个周期或1年），而 CheckMate-914 使用了辅助纳武利尤单抗加伊匹单抗4个周期，然后是8个周期的纳武利尤单抗单药治疗，总计较短的6个月。相比之下，PROSPER试验使用一剂新辅助纳武利尤单抗，然后在肾切除术后9个周期。反思一线免疫治疗晚期ccRCC 的疗效，同时考虑到交叉试验比较的局限性，阿特珠单抗单药治疗诱导的ORR（IMmotion150中25%）低于帕博利珠单抗单药治疗（KEYNOTE-427队列 a 中36.4%）。此外，CheckMate-914中因不良事件导致的治疗中止率显著高于KEYNOTE-564（32%vs 20.7%），可能影响最终结果。
尽管IMmotion010、CheckMate-914和 PROSPER研究未显示总体结局改善，但有必要根据分子生物标志物进行进一步分析（例如通过ctDNA），以确定从围手术期免疫治疗中获益的患者亚组。
8. 美国VHL相关肾细胞癌的流行病学和经济负担
Epidemiology and Economic Burden of von Hippel-Lindau Disease-Associated Renal Cell Carcinoma in the United States
Jonasch E, et al. Clin Genitourin Cancer. 2022 Dec 31;S1558-7673(22)00266-X.
研究背景/目的：
VHL病是由VHL基因突变引起的遗传性病症，以形成多发性良恶性肿瘤，以及多器官的囊肿为特征。鉴于其独特的遗传特性，通过估算获得的患病率和发病率存在不确定性。欧洲国家（丹麦、英国和德国）的研究估计VHL病的发病率在1/27,300至1/42,897之间，患病率在1/38,951至1/91,111之间。受累个体经常发生视网膜和中枢神经系统 (CNS) 血管母细胞瘤、透明细胞肾细胞癌（ccRCC）、嗜铬细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤 (pNET) 和内淋巴囊肿瘤。VHL相关性肾细胞癌（VHL-RCC） 在VHL病患者中的发病率为25%～70%，肿瘤常为双侧性和多灶性。
VHL-RCC的临床负担预示着同样严峻的经济负担，但目前缺乏评价VHL-RCC患者产生的医疗费用的真实世界数据。因此，本研究旨在使用美国的真实世界数据评价与 VHL-RCC 相关的患病率、医疗资源利用 (HRU) 和成本。
研究方法：
使用 Optum Clinformatics data Mart数据库2007-2020年的数据，开发一种算法以识别VHL-RCC，同时匹配未患VHL或RCC的患者作为对照。本研究估算了2019年 VHL-RCC 患病率，并根据美国人群进行了标准化。比较VHL-RCC患者与对照组的医疗资源利用率（HRU）和费用，并估计VHL-RCC患者与缩瘤手术相关的费用。所有费用根据2020年美元进行调整。
研究结果：
美国VHL-RCC的患病率为0.92/100,000人，因此在美国估计共有3,023例 VHL-RCC患者。与对照组 (N = 800) 相比，VHL-RCC队列 (N = 160) 的住院、门诊和急诊科就诊率更高，转化为调整后的全因年度医疗费用增加36,450美元。通过仅检查与RCC诊断相关的索赔，估计VHL-RCC患者每年因RCC管理产生的医疗费用为21,123美元，肾切除术的平均费用为29,313美元。在RCC相关缩瘤手术的不同并发症中，终末期肾病是最昂贵的，在肾切除术后6个月内产生了65,338美元的费用。
结论：
VHL-RCC与HRU和医疗费用显著增加相关，包括与肿瘤手术相关的费用。这项研究强调了能够降低VHL-RCC临床负担和医疗干预成本的新型疗法的重要性。
审批编号：MI-OLA-0806-CN
过期日期：2024/3/3
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