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十邑论坛第180期｜走近ASCO GI研究进展：直肠癌的个体化治疗

2023年02月28日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周三推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）研究。OPERA研究和NRG GI-002研究是局部晚期直肠癌领域的经典研究，提示了局部晚期直肠癌患者需要进行个性化治疗的理念。第180期十邑论坛将对这两个研究带给我们的临床启示进行深入分析。

赵珅解读

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赵珅

副主任医师，医学博士，硕士生导师

腹部肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会委员兼秘书
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员
临床研究多次在国际会议ASCO GI、ASCO、ESMO以壁报及口头形式展示。同时在重度癌痛止痛治疗方面治疗，获得2022年福建省抗癌协会科技奖。积极关注肿瘤领域新进展的传播，在福建省抗癌协会支持下每周在肿瘤资讯十邑论坛专栏及4个微信平台传播国际肿瘤新进展知识，获得好评。主持生自然科学基金、省卫生计生委等多项课题项目，参与多项全国多中心临床研究。在SCI源期刊、国内核心期刊发表论文数十篇。

本期十邑论坛所讨论的话题是MD安德森癌症中心Emma Holliday医生在ASCO GI上所分享的OPERA研究和NRG GI-002研究，两个研究结果提示我们，局部晚期直肠癌患者的治疗并非千篇一律，而是非常具备个性化。OPERA研究对于低危患者进行非手术治疗，而NRG GI-002研究对于高风险疾病患者进行新辅助治疗。

OPERA研究：非手术治疗可给患者带来更高器官保留率和更低长期毒性

OPERA研究所纳入的患者是肿块距离肛缘≤10cm之内的cT2～T3b，N0～N1的患者，旨在对于两种保留器官为目的的放疗方案进行比较（图1）。在既往的研究中，我们已经认识到在直肠癌放疗中存在剂量反应关系，因此，其中一组患者采取的是标准的近距离外照射放射治疗，剂量提升至90Gy。由于是近距离放疗，所以，可以使用如此高的治疗剂量进行更为适形的放疗，而大家所关注的毒性结果发现，3级毒副反应并不常见。

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图1. OPERA研究设计

在去年夏天ASCO大会上所公布的研究结果显示，对于接受了放化疗之后，再予接触性X线近距离增强放疗的患者，3年的器官保留率达到了81%，而且，即使是在今天，亦可以看到那些接受了挽救性手术的患者，高剂量的辐射也并未增加此类患者的并发症，同时，也未降低整体治愈的机会（图2）。

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图2. OPERA研究挽救性手术的结果

当前，保留器官的研究（图3）之中，OPERA研究中患者的风险程度相对较低，使得OPERA研究在设计时并未对于患者进行全程化疗，而其它研究都予以了化疗。值得注意的是，在这些保留器官的研究之中，半数的研究都未取得相应结果，而OPERA研究的结果预计会高于OPRA研究1年的无根治性直肠全系膜切除术（TME）生存率和STAR-TREC研究1年的器官保留率。

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图3. 器官保留研究一览

那么，大家所关心的问题是在Ⅲ期研究中亦会出现同样高的器官保留率吗？OPERA研究招募了同样的低风险人群，采取外照射＋62GY增强的方式进行治疗，而该种治疗方式是目前全球大多数放疗中心更容易接受的治疗方法。当然，大家亦存在两个方面的担忧，其一，那就是进行非手术治疗的患者，是否会错过最佳治愈的机会，特别是对于局部病灶的患者，在进行高剂量的放疗之后，可能难以进行括约肌的保留手术；其二，放疗最佳的评估和监测时间，OPERA研究中选择的时机是标准外放疗之后8周以及放化疗联合近距离放疗的强化治疗后3周的时间，OPERA研究结果显示，在放疗后患者获得了较长时间的缓解，这对于风险较高或病灶体积较大的患者尤为重要，亦导致了OPERA研究的患者获得了最佳的器官保留率。

那么，对于其他患者是否存在更好的治疗选择以及后续要如何、何时与化疗相结合呢？部分学者基于术前分析研究，认为给予非手术治疗可能会导致患者存在治疗不足的情况。作为一名放射肿瘤学家，个人亦有一定的想法。虽然非手术治疗并非降低直肠癌患者风险的唯一方法，但是，对于部分疾病，特别是那些已经选择了保留括约肌手术的患者，非手术治疗可能可以获得更低的长期毒性。总之，希望OPERA研究的疗效、长期毒性以及生活质量的结果可以为未来制定直肠癌患者个性化治疗方案时提供借鉴，以便为此类患者做出更好的治疗选择。

NRG GI-002研究：高风险人群的非手术治疗尝试
NRG GI-002是一个非常新颖的研究，在EA1和EA2部分纳入了相对高危的低位、大体积、N2以及不需要行腹会阴联合切除术（APR）的患者（图4）。

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图4. NRG GI-002研究设计

根据EA1和EA2研究长期随访的结果，在放化疗的同时，添加Veliparib和帕博利珠单抗，并未导致新辅助直肠癌（NAR）评分、临床完全缓解率（cCR）、病理完全缓解率（pCR）以及括约肌保留率、无病生存率之间产生差异。当然，在帕博利珠单抗组中，的确存在更高的3年总生存率（OS），但是，导致这种结果的原因尚不清楚（图5）。

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图5. NRG GI-002 EA1&EA2研究结果

众所周知，大多数全程新辅助（TNT）研究都选择的是非常高危的局部晚期患者，也就是那些低位、T分期晚、T4肿瘤占比高、N处于进展状态的患者，而治疗方案亦囊括了放疗和化疗之间的全部组合，大多数研究的3年无病生存率在60%～70%之间。RAPIDO研究和PRODIGE-23研究的实验组和对照组之间，确实存在统计学上的差异。但是，迄今为止，尚未有研究证明TNT的治疗在无病生存率方面优于其他的治疗方案。

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图6. 全程新辅助研究比较

当然，目前TNT治疗亦存在一个悬而未决的问题，那就是在NRG GI-002研究中使用的是诱导化疗的序列，但是，德国的研究和OPERA研究表明，放化疗使用的是巩固化疗而不是诱导化疗，从而可能给患者带来局部的获益。NRG GI-002研究使用的是长程放化疗，但是，RAPIDO研究使用短程的放化疗。当前，正在进行的研究，将两种方案进行随机分组，在NRG GI-002研究中使用了标准的双重化疗，但是，当诱导化疗升级到包含伊立替康时，PRODIGE-23研究治疗展示出了充满希望的无病生存期的结果。虽然，在NRG GI-002研究中每个患者均进行了手术治疗，但是，在最近的TNT研究中亦看到，研究者尝试在肿块较大、高风险患者中使用非手术治疗作为潜在的治疗策略。接下来，NRG GI-002研究还采取了Veliparib和帕博利珠单抗与放化疗同时进行治疗的方案，数据表明放化疗序贯免疫治疗可能优于放化疗同步进行治疗。最后，在生物标志物的探索上，微卫星不稳定（MSI）在NRG GI-002研究中并不是一个理想的标志物，未来的研究可能需要采用更个性化的方式来发掘优势获益人群。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

https://qiniuvideo.liangyihui.net/180.pptx

责任编辑：肿瘤资讯-Kate
排版编辑：肿瘤资讯-xiaodong