2023年泌尿领域首场重磅国际会议——美国肿瘤临床协会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）刚刚结束，但大会给我们带来的精彩瞬间让人回味无穷。去势抵抗性前列腺癌（CRPC）治疗方案众多，如何选择能够使患者最大化获益？本次大会围绕CRPC治疗选择，从核素治疗、内分泌治疗及靶向治疗等多种治疗方案进行了多项回顾性分析和探索性尝试，给临床医生在CRPC治疗方案选择提供参考。本文特邀泌尿肿瘤领域专家中山大学附属肿瘤医院周芳坚教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院王少刚教授、西安交通大学第二附属医院种铁教授，结合2023 ASCO-GU中最新研究与临床实践，分享CRPC诊疗的真知灼见。
独领风骚：镭-223引领新型核素治疗时代，为mCRPC患者带来福音
中山大学附属肿瘤医院 泌尿外科 主任导师
主任医师、教授、博士生导师
中山大学附属肿瘤医院前列腺癌单病种首席专家
中国抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专委会第1-2届副主委 中国临床肿瘤学会（CSCO）第二届理事
CSCO肾癌专家委员会主任委员
CSCO前列腺癌专家委员会副主委
CSCO膀胱癌专家委员会副主委
华南达芬奇手术机器人技术培训中心主任
广东省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专委会主委
广东省医学会泌尿外科分会前任副主委 现任常委
中华医学会泌尿外科分会委员
中华泌尿外科杂志编委
中国癌症杂志常务编委
近几年来，核素治疗在前列腺癌领域大放异彩，已成为骨转移前列腺癌的重要治疗方式。镭-223是一种公认的α靶向疗法，具有良好安全性谱，ALSYMPCA研究的成功证实镭-223可以显著延长转移性CRPC（mCRPC）患者总生存期，推迟症状性骨骼事件发生，并使患者生活质量获得明显改善。近年来，研究人员对于镭-223疗效评估、联合治疗等方面的探索从未止步。2023 ASCO GU大会也带来了镭-223的多项新数据。
镭-223是首个在CRPC中证实有生存获益的核素治疗药物，如何更好地进行疗效评估一直是临床医生重点关注的问题。循环肿瘤DNA（ctDNA）基因检测在肿瘤领域发展迅速，因其可实时反应肿瘤进展、克服实体瘤病理检测异质性等优势，常作为肿瘤治疗决策、预后预测的重要参考指标。本次大会公布了一项研究1，通过ctDNA检测结果来判断患者的同源重组修复基因突变（HRRm）状态，并评估了同源重组修复缺陷（HRD）阴性（HRD-）或HRD阳性（HRD+）患者进行镭-223治疗时的用药状况。研究共纳入135例接受过镭-223治疗的mCRPC患者，结果显示，与HRD-患者相比，HRD+患者完成完整6个周期镭-223治疗的可能性更低 (调整后的比值比 [AOR] 0.16，95% 置信区间 [CI] 0.05-0.48，P=0.001)。与镭-223 6个治疗周期完成度降低相关的因素包括更高的肿瘤分数(AOR 0.69，95% CI，0.48-0.97，P=0.034) 和既往经化疗治疗(AOR 0.41，95% CI，0.18-0.91，P=0.028)。本项研究数据显示HRD-患者相较于HRD+完成完整周期镭-223治疗可能性显著更高，未来也期待有更多研究探索ctDNA相关特征与预后关联，给患者提供更加精准治疗方案。
前列腺特异性抗原水平（PSA）闪烁现象限制了PSA作为预测前列腺癌治疗应答预后工具的应用，目前尚缺乏预测镭-223应答的诊断工具。除上述研究之外，本次大会还发布了一项研究2，是通过碳-11 胆碱 PET/CT成像检测预测镭-223治疗患者结局，为患者进行及时地疗效评估。这是一项回顾性研究，共计纳入32例接受4-6个周期镭-223治疗的患者，并在治疗前/中/后分别进行了PSA和碳-11胆碱PET扫描评估。结果显示镭-223治疗6个周期/5个周期/4个周期的患者比例分别为78%、15% 、6%；在治疗中期进行碳-11 胆碱 PET/CT扫描时，25%的患者表现出良好的应答(A组)，而75%的患者表现出不利的应答(B组)；一个完整的治疗疗程结束后，A组中62.5% 的患者继续表现出良好的应答，而B组中仅有8.3% 的患者表现出良好的应答 (P=0.0023)。该研究说明中期治疗时通过碳-11胆碱PET/CT扫描可以预测对患者对镭-223的总体应答，在治疗中期评估中出现进行性疾病的患者很可能对进一步治疗没有应答。未来还需要进一步的研究和临床试验来确定碳-11胆碱PET/CT扫描作为预后工具的价值。
镭-223作为CRPC治疗基石，正在积极与其他机制药物开展联合研究，镭-223与恩扎卢胺二期研究已证实初步结果，大型3期临床PEACE-3也正在开展中，本次大会还公布了AlphaBet研究的设计方案3，该研究旨在为新型抗雄激素治疗后进展的mCRPC患者寻找更优的后线治疗方案。这是一项I/II期，单臂，单中心研究，用药方案为镭-223 + [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T，研究主要终点为确定镭-223的最大耐受剂量以及50%的PSA应答率。次要终点包括测不良事件频率和严重程度，影像学和PSA无进展生存期，总生存期，客观缓解率以及生活质量研究。我们期待未来基于镭-223的联合方案给更多CRPC患者带来新希望。
图1 AlphaBet研究设计方案
更上层楼：达罗他胺夯实新一代ARi在CRPC治疗领导地位
华中科技大学同济医学院附属同济医院 泌尿外科主任
中华医学会泌尿外科学分会常务委员
中国老年医学学会泌尿外科分会会长
中国医学装备协会泌尿外科分会副会长
中国医师协会毕业后教育泌尿外科专业委员会副主任委员
中国医师协会医学机器人医师分会常务委员
中国抗癌协会腔镜与机器人外科分会常务委员
湖北省医学会男科学分会主任委员
湖北省医学会泌尿外科分会副主任委员
湖北省医师协会泌尿外科分会副主任委员
湖北省泌尿外科微创治疗临床医学研究中心主任
武汉医学会机器人与腔镜外科分会主任委员
重点从事泌尿系结石、泌尿系肿瘤的研究，擅长机器人辅助、腹腔镜、经皮肾镜和输尿管软镜等泌尿外科微创手术。目前已完成经皮肾镜碎石取石术过万例;自武汉同济医院引入达芬奇手术机器人系统后，个人手术量排名全国前列、中南地区第一。发表相关研究论文100余篇，其中 SCI 收录 50 余篇，主持国家重点研发项目2项、国家自然科学基金8项。主编《现代微创泌尿外科学》、《泌尿外科腹腔镜教程》、《超声引导经皮肾镜碎石取石术操作手册》等多部专著。作为第一完成人先后荣获中华医学会泌尿外科学分会微创领域专项奖“金膀胱镜奖”、“国之名医，优秀风范”奖、湖北省科技进步奖一等奖、吴阶平泌尿外科医学奖。作为团队成员荣获国家科技进步二等奖及湖北省科技进步一等奖各一项。
以达罗他胺为代表的新型雄激素受体抑制剂（ARi）为延缓CRPC疾病进展，改善生存提供了有力武器，如何进行最优药物选择能使患者最大获益，本次大会公布的DEAR研究4最新数据或可为临床医生带来新思考。DEAR研究是第一项评估真实世界目前所有可用ARIs应用情况和结局的研究，包括达罗他胺、恩扎卢胺和阿帕他胺。研究结果显示使用达罗他胺的患者比例逐步增加，使用恩扎卢胺的患者比例下降，使用阿帕他胺的患者比例保持稳定；达罗他胺队列患者发生停止初始ARi治疗（DIS）或发生转移（MET）的患者较少（37%），这一数据在恩扎卢胺和阿帕他胺队列均为51%。总的来说，在真实用药情况中，达罗他胺出现停药或转移比例约为其他ARi的1/2，出现停药或转移时间最长。
2022年ASCO GU报道了ARAMIS研究的事后分析，结果表明不同亚组患者均有OS获益，且没有明显增加不良反应。2023 ASCO GU大会中，ARAMIS研究5再接再厉，发表了其延长研究的结果，旨在评估达罗他胺治疗nmCRPC患者的长期安全性及耐受性（图2）。共954例患者进入最初双盲（DB）研究；DB研究结束后，466例患者进入开放标签（OL）研究，全部使用达罗他胺；延长研究（ROS）中患者未出现病灶转移且临床获均可继续使用达罗他胺，最终有294例患者进入。DB研究中达罗他胺的中位治疗持续时间为1.5 年(0.0-4.0)，DB+OL 期为2.1 年 (0.0-4.9)，DB+OL+ROS 期为2.8 年(0.0-6.8)。到数据截止日期，62.4%患者已使用达罗他胺超过2年，30.1%患者超过4年，12.8% 患者超过5年。治疗引起的不良事件发生率并未发生较大增长，如任意等级 (DB 85.7%; DB + OL 89.8%; DB + OL + ROS 91.5%)，3/4级 (26.3%; 31.8%; 35.5%)，严重 (26.1%; 32.1%; 38.5%)，导致治疗中断 (8.9%; 10.5%; 12.9%)的不良事件发生率均仅仅略有增加，且在ROS期间未出现新的安全事件。ARAMIS延长研究结果进一步证实nmCRPC患者长期使用安全耐受，30%患者使用达罗他胺超过4年。DEAR和ARAMIS两项研究再次佐证达罗他胺是新型ARi的优选药物。
图2 ARAMIS延长研究结果
ARi药物在mCRPC阶段的应用如何使患者最大化获益？前列腺癌的治疗大多围绕着雄激素通路开展，降低雄激素水平或阻断雄激素受体（AR）的疗法可抑制前列腺癌进展。但是，多数患者经过18-20个月治疗后，仍然会进展为CRPC。为了打破前列腺癌抗雄治疗耐药这一僵局，有学者提出了双极雄激素治疗（bipolar androgentherapy，BAT）思路，即通过ADT治疗降低睾酮水平，再肌注睾酮达到超生理水平，从而获得高/低水平睾酮之间的快速循环。ExBAT (LACOG 0620)研究6就是一项探索前列腺癌BAT疗法的2期、单臂、多中心研究，纳入阿比特龙治疗后进展的mCRPC患者，旨在以影像学无进展生存期 (rPFS) 作为指标，评估达罗他胺联合环戊丙酸睾酮的BAT疗法展现出的抗肿瘤活性（图3）。
图 3 ExBAT (LACOG 0620)研究设计方案
尚需探索：PROpel研究结果新鲜出炉，靶向治疗取得成果？
西安交通大学第二附属医院 泌尿外科主任
泌尿外科研究所所长
外科学系主任
西安交通大学医学部泌尿系统与疾病教研室主任
中国老年医学会泌尿外科分会副会长
中华医学会泌尿外科分会常务委员兼男科学组组长
中国医师协会泌尿外科医师分会常务委员兼肿瘤学组副组长
中国医师协会男科与性医学医师分会委员
中国医师协会医学机器人医师分会委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员
陕西省医学会泌尿外科分会主任委员
陕西省泌尿外科质控中心主任
陕西省康复医学会泌尿外科专业委员会主任委员
陕西省抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会主任委员
陕西省保健学会性医学专业委员会主任委员
西安交通大学医学部泌尿外科联盟主任
主持国家自然科学基金3项、省部级基金3项，以第一作者或通讯作者发表论文130余篇，其中SCI收录46篇，参编（译）著6部，获陕西省科技进步奖三项，西安市科技进步奖一项。
CRPC领域前沿进展群芳争艳，除核素和ARi相关研究外，靶向治疗联合在CRPC中的新探索也取得一定进展。临床前研究证实，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）与AR通路存在协同抗肿瘤效应，PARP 作用于单链修复，AR 与 DNA 结合加速修复。PARP抑制剂与ARi协同抑制，加速 DNA 损伤，增效合成致死。既往报道的PROfound研究中，PARP抑制剂主要应用于同源重组修复缺陷的患者，而2022年ASGO-GU报道的PROpel研究结果进一步将PARP抑制剂在mCRPC一线治疗的应用扩大至HRR以外的全人群。2022ASCO GU公布的首次分析结果显示，研究者评估的中位rPFS延长8.2个月，降低34%的影像学进展或死亡风险(24.8 vs 16.6个月，HR 0.66, P＜0.0001)，并在中期分析（成熟度40.1% ；HR=0.83，95%CI 0.66-1.03）中观察到阿比特龙+奥拉帕利存在OS获益趋势。本次研究报告的是PROpel预先设定的OS和安全性的最终分析结果7，这是首个批露最终OS的PARPi联合NHA研究，引起了广泛关注。
PROpel研究是全球多中心，随机，双盲3期临床研究，分析了阿比特龙+奥拉帕利与阿比特龙+安慰剂一线治疗mCRPC的疗效。本次大会更新的OS结果显示：意向性治疗（ITT）人群的OS成熟度为47.9%，奥拉帕利＋阿比特龙组和安慰剂＋阿比特龙组的OS分别为42.1个月和34.7个月（HR 0.81，95%CI：0.67~1.00，P=0.0544），但尚未达到统计学显著性差异；亚组分析显示，HRRm患者（HR 0.66）中奥拉帕利联合阿比特龙获益程度更明显，而非HRRm患者（HR 0.89）中奥拉帕利联合阿比特龙与安慰剂组差异较小，该OS结果表明在HRR野生型人群中，或有部分患者采用联合治疗未达到显著获益（图4，图5）。这也说明了PARPi联合新型内分泌治疗仍需回归精准治疗的范畴，患者选择靶向治疗时仍然应该先行基因检测。PROpel研究在安全性表现良好，未发现新的长期安全问题，奥拉帕利联合阿比特龙最常见的不良事件（大于或等于 20% 的患者）是贫血 (49.7%)、疲劳 (38.7%)、恶心 (30.7%)、背痛 (21.6%) 和腹泻 (20.6%)。
图4 ITT人群OS结果分析
图5 HRRm和non-HRRm人群的OS结果分析
总结
“千门万户曈曈日，总把新桃换旧符”，新年伊始，万象更新，2023 ASCO GU大会的成功召开为前列腺癌治疗领域带来了更多思想的碰撞，也期待通过大会提供的内容获得治疗上的精进。临床专家探索讨论核素治疗、内分泌治疗及靶向治疗在前列腺癌领域的应用，也为前列腺癌临床治疗提供更多的借鉴。
1.David Dewei Yang, ,et al.2023 ASCO GU.Poster Bd G14.
2.Matthew Lee,et al.2023 ASCO GU.Poster Bd B15.
3.Matthew Lee,et al.2023 ASCO GU.Poster Bd Q2.
4.Daniel J. George,et al.2023 ASCO GU.Poster Bd L10.
5.NealD. Shore,et al.2023 ASCO GU.Poster Bd E7.
6.Pedro H Isaacsson Velho,et al.2023 ASCO GU.Poster Bd P18.
7.Noel Clarke,et al.2023 ASCO GU.LBA 16.
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