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BRAF 大咖谈：D+T肺癌适应症进入医保，少见靶点获得更多关注

2023年02月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

由BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼组成的双靶治疗方案是针对BRAF V600突变实体瘤的优效治疗方案，目前已在国内获批了包括黑色素瘤、非小细胞肺癌在内的多个适应症。其中，双靶方案的非小细胞肺癌适应症已于2023年3月1日起进入医保目录，有望为国内患者带来更具可及性的靶向治疗方案。【肿瘤资讯】为此特邀复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授、中国医学科学院肿瘤医院李峻岭教授与广州医科大学附属第一医院周承志教授与读者分享BRAF突变在非小细胞肺癌中的治疗现状、临床研究数据及不良反应管理，并展望肺癌精准治疗未来发展的方向。

少见靶点正获得更多重视，D+T是BRAF V600突变晚期肺癌治疗首选

陈海泉教授：进入新世纪以来，肺癌的精准治疗取得了突飞猛进的发展。2003年，首个EGFR-TKI报道于NEJM，这种高度针对性的药物为EGFR突变的非小细胞肺癌患者带来了很好的疗效，自此，肺癌开启了靶向治疗时代。随着对非小细胞肺癌研究的深入，除了最早的EGFR突变外，我们又陆续发现了ALK、ROS1、RET、BRAF等驱动基因。EGFR突变在东亚人群中，几乎占到了所有由驱动基因阳性肺癌的一半，ALK融合则占到约5%，一般来说，我们将除EGFR、ALK外的其他驱动基因称为少见突变。

对于这些占比不大的少见突变来说，起初制药企业研发动力并不足，但随着对精准治疗研究的深入，靶向治疗的发展逐渐精细化、个体化，少见靶点也逐渐迎来了靶向药物。例如针对BRAF V600突变的达拉非尼联合曲美替尼，它们的上市为这部分患者带来了临床获益，改善了预后。相信EGFR等热门靶点的靶向药物仍会不断迭代，少见靶点也将逐渐受到更多重视，在研究经验的积累下开发出更多针对性药物。我认为，我们不应该忽略这部分少见突变患者，尽管免疫治疗同样为一部分患者带来了生存获益，但根据过往经验来看，靶向治疗才真正能为这部分患者带来更好的疗效。

李峻岭教授：非小细胞肺癌中有多种驱动基因，其中EGFR、ALK、ROS1等是相对常见的驱动基因。BRAF是一类多见于黑色素瘤的驱动基因，在肺癌中也并不少见，发生率约为2%~4%，最常见的突变亚型为BRAF V600。BRAF V600突变会导致更差的预后，对于早期患者而言，会导致更差的无病生存期（DFS）和总生存期（OS），对于晚期患者而言，会导致更差的无进展生存期（PFS）和OS。

BRAF突变多发生于肺腺癌、年长、女性、不吸烟的患者，在临床中容易发生骨转移、脑转移、胸膜转移等远处转移，因此自然病程中预后较差。BRAF突变型非小细胞肺癌对于化疗和免疫治疗的敏感度不高，晚期患者接受化疗/免疫治疗的客观缓解率（ORR）仅为23%/24%，mPFS约为7.5个月/3.1个月，很难让人满意，因此针对BRAF突变的晚期肺癌患者，靶向治疗是首选，“有靶选靶”依然是“金科玉律”。由于目前已经有针对BRAF V600的靶向治疗方案上市，因此对于晚期肺腺癌患者，会推荐在基因检测中增加针对BRAF基因突变的检测。

周承志教授：达拉非尼联合曲美替尼的双靶治疗针对BRAF V600突变取得了很好的疗效，患者取得了较长的PFS，使得这部分患者获得了与EGFR、ALK等常见驱动基因的靶向治疗近似的疗效，BRAF作为治疗靶点的临床地位也获得了肯定。因此，目前在国内外肺癌诊疗指南中，都推荐对于晚期非小细胞肺癌患者常规采取包括BRAF基因在内的基因检测，特别是对于腺癌患者，对于不吸烟、女性、或者是复合型的鳞癌一般也可以考虑进行基因检测。

目前临床常用的检测方法中，针对性的PCR单基因检测是可行的，但是临床上由于样本有限，更多会采取第二代测序技术（NGS）。通过NGS可以在有限的样本中同时检测所有已知的拥有靶向药物的基因突变，精准筛选出可适用靶向治疗药物的患者群体，并使患者从靶向治疗中获益。

未来我认为NGS技术会逐渐在全国各单位中普及，使得原来越多的BRAF V600突变患者被精准筛选，接受更具针对性的达拉非尼联合曲美替尼的双靶治疗方案，延长生存期。毕竟精准检测才能驱动精准治疗，而精准治疗为患者带来获益。

D+T疗效数据亮眼，安全性较为可靠不良反应可管可控

李峻岭教授：达拉非尼联合曲美替尼的双靶治疗方案在BRAF V600突变的晚期肺癌中已经取得了很好的临床数据。在多队列、多中心、非随机、开放性Ⅱ期试验BRF113928研究中，双靶治疗方案一线治疗晚期BRAF V600突变型非小细胞肺癌患者，取得了64%的ORR，中位持续缓解时间（DoR）达到了10.4个月，PFS达到了14.6个月，OS长达24.6个月，已经几乎与其他肺癌治疗靶点靶向治疗的疗效相当。针对中国患者，由中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头进行的全国、多中心、前瞻性探索、Ⅱ期临床研究于2022年世界肺癌大会公布了初步数据，截止2021年3月11日，该研究中位随访时间为5个月，共入组了20例初治和经治的BRAF突变NSCLC中国患者。经独立中心评估和研究者评估的ORR均高达75%，这一结果高于全球临床研究BRF113928中一线治疗的ORR 64%，这提示双靶方案在中国人群中可能具有更优的获益趋势。当然，该研究样本量较小，希望在未来有更大样本量的临床研究进一步验证这一临床研究结果。同时，独立中心评估和研究者评估的疾病控制率（DCR）分别高达95%和100%。由于随访时间较短，中位DoR、PFS、OS尚未达到。

在真实世界中，双靶方案也取得了很好的成绩。在一项纳入了22个中心共65例BRAF突变非小细胞肺癌患者的中国人群真实世界研究中，54例BRAF V600E患者一线接受化疗的DCR、PFS均低于接受达拉非尼联合曲美替尼的双靶治疗。另一项来自法国的真实世界研究显示，来自法国14家中心的40名BRAF V600突变的非小细胞肺癌患者，一线接受双靶治疗的PFS达到了16.8个月，OS达到了21.8个月，而一项回顾了2011.1-2020.6期间BRAF V600突变的晚期非小细胞肺癌患者的ESMO真实世界研究也显示，一线使用双靶治疗能带来更长的OS获益。这些真实世界验证都进一步验证了双靶治疗的优异疗效，提示对于BRAF V600突变的晚期非小细胞肺癌患者，应首选双靶治疗以取得更高的有效率，为患者带来更长的生存时间。

周承志教授：靶向治疗作为一种精准治疗手段，相比传统化疗，不良反应减少了很多。当然，中国有句俗语“是药三分毒”，即便是靶向药物，可能也会带来一些治疗相关不良反应。在肺癌的靶向药物中，常见的不良反应包括皮肤不良反应、消化道不良反应、肝功能损伤等，而达拉非尼联合曲美替尼需特别关注的不良反应是发热，一部分患者在接受双靶方案治疗时可能出现轻到中度的发热，个别患者还可能出现高热，不过患者出现的发热并非一定由双靶药物导致，还可能由于患者本身免疫力较低，肿瘤合并感染所致。

如果确因双靶药物出现38℃以上的发热，或出现了发热相关症状，那么需先暂停用药，对患者进行观察，中间可以考虑开始口服退热药，如果患者体温恢复正常并维持24小时以上，那么可继续恢复用药，否则需在评估后考虑用药减量，首次减量可将达拉非尼减少至100mg BID，曲美替尼减少至1.5mg QD，之后再减少达拉非尼 25mg BID，曲美替尼 0.5mg QD，最低减少至达拉非尼 50mg BID与曲美替尼 1.0mg QD。如果减量后患者发热还无法得到改善，则要考虑停药，但一定要注意鉴别发热是否由其他因素导致，如肿瘤本身原因或合并感染，我们需要在临床实践中综合多种因素进行判断，对发热原因进行准确鉴别，才能将发热处理好。

其实临床实践中双靶方案的不良反应发生率并不高，患者耐受性较好，即便出现发热，也可以通过减量达到很好的改善，即便对于很难控制的症状，暂停用药一小段时间后重新用药，也可得到很好的疗效。我在临床实践中曾遇到一位患者很容易出现发热，但他持续接受达拉非尼联合曲美替尼治疗数年，中间多次凭借停药或对症处理妥善解决了治疗相关不良反应。

期待攻克少见靶点耐药问题，靶免新联合或为创新思路

陈海泉教授：随着肺癌靶向治疗的细分，一些原本没有靶向治疗方案的靶点如今已经有对应药物上市，但这部分患者也很大可能如经典靶点患者一样面临靶向治疗的耐药问题，因此未来我希望对于少见突变的耐药突变可以有更多研究，尝试去攻克少见靶点治疗的耐药问题，开发出更多新药，或尝试接受免疫治疗。

既往针对肺癌患者的免疫治疗临床研究通常会排除EGFR阳性、ALK融合患者，对于驱动基因阳性患者来说，发生免疫逃逸的机制是否与驱动基因阴性患者相同？是否可尝试针对不同的免疫逃逸机制，开发出一种“免疫的靶向治疗”？这或将为靶向治疗经治的驱动基因阳性患者带来与众不同的后线治疗策略，改善预后，进一步延长生存。

专家简介

陈海泉教授

医学博士、主任医师、博士生导师

复旦大学附属肿瘤医院

复旦大学胸部肿瘤研究所所长
复旦大学附属肿瘤医院胸外科主任
胸部肿瘤多学科首席专家、肺癌中心主任

美国胸外科学会(AATS)会员发展委员会委员、教育委员会委员、胸外科临床实践标准委员会委员

中国医师协会胸外科医师分会副会长

中国抗癌协会肺癌专业委员会常委

食管癌专业委员会常委

中华医学会胸心血管外科学会食管疾病学组副组长

上海医学会胸外科分会候任主委

上海市抗癌协会胸部肿瘤委员会主委

中国医促会肺癌预防与控制分会副主委

李峻岭

主任医师、医学博士、教授

中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科
北京协和医学院研究生院博士生导师
美国临床肿瘤学会（ASCO）会员
国际肺癌研究会（IASLC）会员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会首任主任委员
2011年被遴选为首批北京健康科普专家
主要从事恶性肿瘤的内科治疗，擅长肺癌的化疗、靶向及免疫治疗

周承志

主任医师，博士生导师

广州医科大学附属第一医院国家呼吸医学中心临床诊疗部部长

广州呼吸健康研究院呼吸与危重症学科常务副主任，肿瘤内科中心一区主任
在国际上率先提出“重症肺癌”的概念，并牵头发表第一版“重症肺癌国际共识”。

提出了“癌肺同治”“ PS评分具有可逆性和波动性”“抗肿瘤药物升降级”等肺癌全程管理理念。
学术任职：
中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长
中国医师协会呼吸分会肺癌工作组委员
中国呼吸肿瘤协作组（CROC）秘书长兼青委副主委
中国肺癌早诊早治能力提升工程专家委员会副主席
CSCO青委、患教委员会及老年肿瘤防治专委会委员
广东省胸部肿瘤疾病学会肿瘤危重症专委会主任委员
广东省精准医学应用学会肺癌分会主任委员
广东省医学会呼吸病学分会肺癌学组副组长
广东省医学会肺部肿瘤学分会副主委
广东省医师协会肿瘤内科分会副主委
广东省临床医学会肺癌分会及真实世界研究分会副主委第二届“人民好医生-金山茶花-肺癌领域杰出贡献奖”、第五届“羊城好医生”第一届“广州实力中青年医生”

MCC号TML23021833有效期2024-02-21，资料过期，视同作废。

责任编辑：Cheron
排版编辑：Raffle