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【说文解泌】2023 ASCO GU｜刘卓炜教授：替雷利珠单抗联合治疗为BCG无应答高危NMIBC保膀胱带来新曙光

2023年02月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023 ASCO GU年会于2月16-18日在美国旧金山召开。一项替雷利珠单抗联合放疗作为BCG治疗无应答的高危NMIBC患者保膀胱治疗的II期研究结果在本次大会的尿路上皮癌专场以壁报的形式展示（Poster Board Number: K14）。我们特邀该研究的PI，来自中山大学肿瘤防治中心的刘卓炜教授对该研究进行深入解析与点评。

本期特邀专家——刘卓炜教授

刘卓炜教授

主任医师

中山大学肿瘤防治中心副院长

博士生导师

中国泌尿肿瘤杰出青年奖

广东省“杰出青年医学人才”、“羊城好医生”

中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员

亚洲泌尿外科机器人学会（ARUS）临床研究委员会委员

CSCO尿路上皮癌专委会常委

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会常委

中国抗癌协会科普专委会早诊早治协作组副组长

广东省医学会泌尿外科分会副主任委员

广东省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专业委员会候任主任委员

广东省医师协会理事

广东省临床医学学会副会长

广东省健康管理协会副会长

研究背景

膀胱癌是美国新发和死亡的前十大癌症^【1】。我国癌症中心最新数据显示^【2】，2000-2016年期间，膀胱癌发病率在中国男性中呈上升趋势。约70%初发膀胱癌为非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)^【3】，其中Ta占70%，T1占20%，Tis占10%。EAU指南根据风险分级将NMIBC分为低危、中危、高危和极高危^【4】。

至暗时刻：BCG经治高危NMIBC保膀胱治疗的困局

对于高危NMIBC，EAU指南推荐的治疗策略包括：TURBT+膀胱灌注BCG1~3年或根治性膀胱切除术(RC)。然而，BCG膀胱灌注的失败率高达50%^【5】，且局部副反应和停药率不容忽视。对于无法耐受RC或有保膀胱需求的经治高危NMIBC患者，亟需新的治疗手段。

黎明破晓：BCG无应答的高危NMIBC保膀胱治疗的破局

KEYNOTE-057研究结果显示^【6】，对于BCG无应答的原位癌患者，免疫检查点抑制剂单药治疗后完全缓解率达41%，近一半患者完全缓解持续时间超过12个月。免疫检查点抑制剂治疗BCG无应答的原位癌患者已获美国FDA批准^【7】。但仍有两个临床问题亟需解答：1、对于BCG无应答且有保膀胱需求的高级别Ta、 T1患者，是否也能从免疫检查点抑制剂单药治疗中获益？2、以免疫检查点抑制剂为基础的联合治疗模式是否会带来更显著的保膀胱获益？

追光前行：探索BCG无应答的高危NMIBC保膀胱联合治疗方案

EAU指南证据表明：MIBC患者RC后辅助化疗联合放疗可提高局部晚期膀胱癌（pT3b-4/淋巴结阳性）患者的局部无复发生存^【8】。放射治疗作为恶性肿瘤的常规治疗手段，可诱导机体免疫，从而增加免疫检查点抑制剂的疗效。那么，对于BCG无应答的高危NMIBC患者，放射治疗和免疫治疗是否会产生1+1＞2的保膀胱疗效呢？基于此临床问题，我们中心开展了免疫联合放疗的前瞻性研究。

研究设计

本研究为一项单中心、开放标签、单臂的II 期临床研究，旨在评估替雷利珠单抗联合放疗治疗BCG无应答的高危NMIBC的有效性和安全性。纳入患者类型为BCG充分灌注治疗后无应答的高级别Ta或任意级别T1；总入组病例数为32例，预计入组时间为24个月，最后1例入组患者随访时间要超过12个月。入组患者均接受最大程度的TURBT。研究药物、剂量和给药方式：替雷利珠单抗200 mg，ivgtt，Q3W，8个周期；放疗开始时间为免疫治疗周期的Day14至Day21之间，放疗采用常规分割，每周5次，全程影像引导，总疗程7周, 总剂量60-66GY/30-33F。主要研究终点：12个月的DFS率；次要研究终点：24个月的膀胱保留率和OS率，安全性。

研究结果

从2020年8月到2022年12月，共纳入了14例符合条件的患者；10例患者完成治疗并进行分析，中位随访20.3个月(9.9-28.1)。既往BCG灌注的中位次数是11次(9-19);替雷利珠单抗中位给药周期数为8(2-8)，放疗中位剂量为60 GY(60-66)/30F。

疗效结果

图1所示，12个月的DFS率高达80.0% (95%CI, 67.4%-92.6%)；此外，24个月的膀胱保留率100% (95%CI, 100%-100%)；24个月的OS率100% (95%CI, 100%-100%) 。图2所示，2例患者发生高级别Ta的复发并接受TURBT的治疗；1 例T1N0M0 进展到M1(肝转移)并接受系统治疗；其余患者均呈无疾病生存状态。

图1

图2

安全性结果

任何级别的治疗相关不良事件包括：皮疹(40.0%)、中性粒细胞减少(10.0%)、甲亢(10.0%)、AST/ALT升高(10.0%)和高血糖(10.0%)。5例患者发生免疫相关不良事件，包括：皮疹(n=4, G1-2)、甲状腺功能亢进(n=1, G2)、高血糖(n=1, G3)和AST/ALT升高(n=1, G3)。

未来展望

BCG无应答的高危NMIBC保膀胱治疗是目前膀胱癌治疗领域的热点之一，国际膀胱癌专家共识对BCG无应答的定义和治疗的疗效评估均制定具体的标准。我们研究的初步结果支持使用替雷利珠单抗联合放疗作为BCG治疗无应答的高危NMIBC患者的保膀胱治疗方案。

相信随着临床研究的深入探索，高危NMIBC的保膀胱治疗格局将迎来多个方面的发展：第一、BCG无应答的高危NMIBC的保膀胱获益患者将不局限在原位癌患者；第二、BCG经治的高危NMIBC患者的保膀胱治疗方案将转变为以免疫治疗为基础的联合治疗模式；第三、联合治疗模式下的保膀胱获益人群很可能进一步前移到初治的高危NMIBC患者；第四、随着液体活检、人工智能等新技术的发展，高危NMIBC患者将迎来精准化保膀胱治疗。

参考文献

1.Rongshou Zheng,et al. Journal of the National Cancer Center, 2022, 2(1):1-9.
2.Rebecca L Siegel，et al. CA Cancer J Clin. 2022 Jan;72(1):7-33.
3.中华医学会泌尿外科学分会(CUA). 中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南（2022版）.
4.EAU Guidelines on Non-muscle-invasive and Metastic Bladder Cancer 2022.
5.Roumiguié M, et al. World J Urol. 2021 Nov;39(11):4055-4065.
6.Arjun V Balar, et al. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):919-930.
7.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-pembrolizumab-bcg-unresponsive-high-risk-non-muscle-invasive-bladder-cancer.
8.EAU Guidelines on Muscle Invasive And Metastatic Bladder Cancer 2022.

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-宋淇榕