广东省人民医院肿瘤医院杨衿记教授团队继在“阿替利珠单抗免疫联合治疗非小细胞肺癌（NSCLC）EGFR TKI耐药后转化型小细胞肺癌（SCLC）”研究取得突破之后，近日又在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）治疗策略和精准诊疗方向上迈出了坚实的一步，提供了阿替利珠单抗+化疗可延长ES-SCLC患者生存期至17.1个月，以及组织YES关联蛋白1（YAP-1）表达与无进展生存期（PFS）存在相关性的证据。此项研究进一步巩固了阿替利珠单抗在ES-SCLC一线治疗中的优势地位，同时也为ES-SCLC患者进行疗效确切、安全有效的后续精准诊疗探索提供了积极的参考信号。【肿瘤资讯】邀请到该研究的通讯作者广东省人民医院肿瘤医院杨衿记教授深入解读研究的重要意义及对临床实践的影响，以下为研究的主要内容和专家解读。
专家简介
广东省人民医院 肿瘤医院 肺内一科主任。中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专业委员会主任委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）理事。曾留学丹麦和美国，主要研修临床肿瘤学与早期临床试验。
主攻肺癌精准治疗与转化医学。主持2项国家自然科学基金面上项目、1项国家科技部慢病重大项目子课题和2项省自然基金面上项目。研究方向：双驱动基因肺癌、肺癌c-Met分子信号转导通路、肺癌分子靶向治疗的原发与继发耐药、I.O.治疗的精准化。以第一/共一/通信作者在Cell Reports Medicine、the Lancet Respiratory Medicine、Annals of Oncology、the Journal of Hematology and Oncology和Clinical Cancer Research等杂志上发表SCI论文36篇。主持获得广东医学科技奖一等奖1次。参与获得国家科技进步奖二等奖1次、中华医学科技奖一等奖1次、省科学技术一/二等奖各3/2次 。
2015年度首届“羊城好医生”、2018年度“广东好医生”、2019年度“国之名医·优秀风范”。
主编《怒放的生命：100个活过5年晚期肺癌患者抗癌记》、《钻石突变，十年磨一剑：ALK或ROS1阳性晚期肺癌患者10年生存录》。
在读硕士研究生
导师：杨衿记教授
主攻小细胞肺癌免疫治疗及肺癌精准治疗。
参与发表多篇SCI论文及会议摘要。
背景：最近几项有关ES-SCLC免疫治疗的临床试验显示，由于未对患者进行精准选择，疗效有限。因而，此项研究旨在探讨YES关联蛋白1（YAP-1）和POU结构域2类转录因子3（POU2F3）是否可以作为判断免疫治疗SCLC患者带来持久获益的潜在生物标志物。
方法：研究人员收集了ES-SCLC患者的组织样本，采用免疫组化（IHC）检测了YAP-1和POU2F3的表达，并进行了RNA测序。采用开放源插件IHC-prolifer评价了YAP-1和POU2F3的表达水平。
结果：研究人员回顾分析了2018年1月~2021年7月期间，广东省人民医院接受阿替利珠单抗+依托泊苷/卡铂（ECT）方案治疗的49例ES-SCLC患者，并获取了其中21例患者的组织样本。
21例组织标本可及患者的临床和病理特征如表1。其中17例患者接受了一线ECT治疗。21例中有13例PR，8例为SD/PD。
表1：21例组织样本可及患者的临床和病理特征
阿替利珠单抗+EC方案疗效
21例患者的mOS达到17.1个月（95% CI 9.0~20.9）。49例患者中有47例收集到PFS数据，mPFS为6.1个月（95% CI 3.9~7.1）；第13例患者（P13）的PFS达到1395+天。（图2）
图2：接受阿替利珠单抗+EC治疗患者的生存期分析
注：左图：接受ECT方案的47 例患者PFS生存曲线图
右图：后续检测YAP-1和 POU2F3组织学表达的21例患者OS生存曲线图
YAP-1和POU2F3表达情况及其与PFS的关系
对21例组织样本的YAP-1和POU2F3表达情况进行了IHC检测。在不同疗效患者中，达到缓解（CR/PR）的患者YAP-1的中位IHC评分显著低于未达到缓解（SD/PD）的患者，分别为13.97（95%CI 8.97~16.30）和23.72（95%CI 8.13~75.40）。Spearman相关性分析显示，YAP-1的IHC评分和PFS呈负相关性（r=-0.496，P＜0.05），而POU2F3与疗效无显著相关性（r=-0.090，P=0.699）。（图3）YAP-1高表达组（IHC评分≥22.00，n=6）的PFS为3.5个月，而低表达组（IHC评分＜22.00，n=15）的mPFS为8.7个月，两者之间存在显著性差异。（图4）
图3：ES-SCLC患者YAP-1的IHC评分与疗效的相关性分析
图4：YAP-1高表达与低表达PFS生存曲线分析
全基因转录组RNA测序分析
对其中7例患者YAP-1和MYCN的转录水平进行了分析。在转录水平上，YAP-1与PFS呈负相关性，与此前的IHC检测相一致，POU2F3与PFS趋势呈正相关性。
与YAP-1低表达组相比，YAP-1高表达组中有136个基因表达上调，108个基因表达下调，KEEG聚类分析显示IL-6、MYCN和MYCT1表达上调；免疫细胞浸润分析显示仅M0巨噬细胞显著升高（P=0.047），肥大细胞（P=0.281）和中性粒细胞（P=0.117）表达也增高，但暂无显著性差异。
结论：在ES-SCLC患者中，YAP-1的表达与接受阿替利珠单抗+依托泊苷/卡铂（ECT）方案患者的生存获益呈负相关性，而POU2F3未显示出预测价值。后续将进行大样本前瞻性研究。
专家解读
以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗，不仅使肺癌患者的生存情况明显好转，而且深刻改变了肺癌的治疗模式，例如ES-SCLC的IMpower133研究（阿替利珠单抗+化疗）和NSCLC的IMpower150研究（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗）。我们团队非常关注肺癌领域免疫治疗进展及药物可及性问题，并努力在诊疗模式创新和转化医学上开展了一系列的探索性工作。
从整体上来说，靶向治疗药物EGFR TKIs改善了NSCLC患者生存获益，而耐药及耐药后向SCLC转化（转化型SCLC）成为迫切需要攻克的难题。我们团队此前探索过转化型SCLC运用阿替利珠单抗免疫治疗为基础的联合治疗，该研究是目前全球第一项采用PD-L1单抗+化疗±贝伐珠单抗治疗此类患者的研究，相关论文发表在Lung Cancer上。免疫联合治疗组患者的OS更长，mOS达20.2个月。在生物标志物方面，我们探讨了RNA测序显示SFTPA1表达与更持久的临床获益相关。全外显子测序（WES）显示，在免疫获得性耐药突变中，观察到STC1突变频率更高。[1]
相比于过去三十年以铂为基础的传统化疗模式，免疫治疗+化疗模式为ES-SCLC患者带来了新的希望。我认为，基于生物标志物的精准筛选最可能使患者从免疫治疗中获益，避免更多无效和过度治疗，进而减轻患者的经济和精神双重压力，这是每一款免疫治疗药物都需要认真思考和面对的。但前提是：能否找到疗效确切的免疫治疗模式，进而分析疗效与相关生物标志物的可能关联。我们团队尝试进一步深化ES-SCLC患者在IMpower133模式下的成功实践，探索分析了YAP-1和POU2F3与疗效之间可能存在的关系。相关论文2023年发表在Cancer Treatment and Research Communications上。[2]
针对该研究，我们的研究思路是：①进一步确证阿替利珠单抗免疫联合治疗模式的高生存获益：采用阿替利珠单抗+化疗的患者中，47例患者PFS数据可及，mPFS达6.1个月（95% CI 3.9~7.1）21例患者组织样本可及，mOS为17.1个月（95% CI 9.0~20.9）。特别让人振奋的是第13例患者的PFS达近4年（1395+天）时间。阿替利珠单抗免疫联合模式使ES-SCLC患者PFS和OS不断延长，总生存获益站上了17个月的新高度，难能可贵，为后续探讨预测性生物标志物探索奠定疗效学基础。②组织表达及一致性分析：我们进而验证了21例患者组织学中YAP-1和POU2F3的表达情况。患者治疗后缓解情况不同，组织学表达存在差异。在达到缓解（CR/PR）的患者中，YAP-1的中位IHC评分显著低于未达到缓解（SD/PD）的患者，分别为13.97（95%CI 8.97~16.30）和23.72（95%CI 8.13~75.40）。Spearman相关性分析显示，YAP-1的IHC评分和PFS呈负相关（r=-0.496，P＜0.05），也就是说YAP-1蛋白表达高、PFS会短。研究结果也印证了我们的发现，YAP-1高表达组（IHC评分≥22.00）的PFS为3.5个月，而低表达组（IHC评分＜22.00）的mPFS为8.7个月，两组的mPFS存在显著性差异。组织学检测和一致性分析支持生物标志物YAP-1蛋白表达低的患者，肿瘤缓解程度高、PFS相对会延长；从循证医学的角度增加了阿替利珠单抗精准免疫治疗的证据基础。
转化医学的显著进步使人们更好地了解肿瘤发生背后的机制以及与肿瘤微环境的相互作用，而寻找免疫治疗的临床获益指标涉及到从传统的病理学到分子生物学的各个领域。随着基因测序平台的技术进步和分析复杂数据集的生物信息学工具的可用性，研究人员已经在肿瘤细胞、血液和健康组织中，甚至在细胞和分子水平上对假定的反应生物标志物进行了探索。
近年来，对敏感性、预后价值更高的免疫治疗生物标志物的研究的逐渐重视，液体活检、肿瘤微环境研究、影像组学分析等多生物标志物联合起来，对肺癌患者体内淋巴细胞的免疫状态以及病灶特征等肿瘤相关信息进行更加精准的评估是该领域研究的热点及前沿，旨在为患者提供个性化的治疗方案，包括药物的种类、治疗方式的选择等方面，切实提高患者免疫治疗的预后。我们在此次研究中也评价了生物标志物表达差异的情况下，机体炎症和免疫细胞浸润的不同状态，KEEG聚类分析发现转录水平上YAP-1高表达组IL-6、MYCN和MYCT1基因表达上调，CIBERSORT 分析证实M0巨噬细胞、肥大细胞和中性粒细胞数会增多。
总而言之，阿替利珠单抗自首个ES-SCLC一线免疫治疗适应症获批以来彻底改变了SCLC治疗局面，让全球和中国的SCLC患者进入免疫治疗新时代，是全球权威指南推荐的ES-SCLC一线治疗优选。我们团队证实，部分SCLC患者在该治疗模式格局之下的生存时间可切实地进一步延长，达到了具有时代意义的17个月。但工作尚不能就此止步，希望随着我们研究的不断深入及真实世界中累积的数据，能在精准诊疗上做出新的成绩，在疗效预测性生物标志物方面有所新发现，更好地造福世界和中国肺癌患者。
[1] Chan-Yuan Zhang, Hao Sun, Jin-Ji Yang, et al. A potential treatment option for transformed small-cell lung cancer on PD-L1 inhibitor-based combination therapy improved survival. Lung Cancer. 2023 Jan;175:68-78. doi: 10.1016/j.lungcan.2022.11.016. Epub 2022 Nov 25.
[2] Yu-Qing Chen, Ling-Ling Gao, Jin-Ji Yang, et al. The predictive value of YAP-1 and POU2F3 for the efficacy of immuno-chemotherapy in extensive-stage SCLC patients. Cancer Treat Res Commun. 2023 Jan 25; 35: 100684. doi: 10.1016/j.ctarc.2023.100684. Online ahead of print.
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