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【黑科技·看世界】想要治疗增效？不妨让肿瘤“吸吸氧”

2023年02月10日

整理：研值圈

来源：研值圈

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2月2日，James Byrne医学博士和Jianling Bi博士团队在Advanced Science发表最新发现，研究显示将可调氧释放的气体捕获材料（GeMS）注射或植入肿瘤中可以通过局部输送氧气来减轻肿瘤缺氧，从而增强多个瘤种的患者对放疗和化疗的反应性。此外，氧（O2）-GeM相较于假GeM可在恶性外周神经鞘瘤中产生抗肿瘤和免疫原性肿瘤微环境。可见O2-GeMS有望成为实体瘤治疗中重要的辅助策略。

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概述

缺氧是一种可导致对各种癌症治疗反应不良的组织状态，可因肿瘤快速生长而导致的异常血管增生，产生低氧压和缺氧应激的异质性区域。同时，缺氧应激可反过来导致更具侵袭性以及转移性的表型产生。此外，这种慢性应激可进一步导致肿瘤对化疗、放疗或免疫治疗的反应抵抗。目前，所有类型的肿瘤均具备肿瘤内及肿瘤周围缺氧这一特征，但是改变肿瘤微环境极具有挑战性。

既往研究者尝试增加肿瘤中氧水平或利用肿瘤低氧水平，均显示可改善疗效，其中只有高压氧疗法在接受放射治疗的癌症受试者中进行了临床测试。然而，这种方法的有效性受到所需设备匮乏以及氧气对正常组织的潜在毒性的限制。为了能更好地控制氧气输送，研究者将目光投向新型、低成本的高压合成材料，新型材料可利用生物相容性和可扩展天然聚合物来调节氧气释放，使得可直接注射给药。富氧肿瘤微环境的建立与放化疗产生协同作用，极大地提高了小鼠实体瘤治疗疗效。同时，肿瘤微环境在O2-GeM暴露后发生了独特变化，提示这种方法或可改变肿瘤免疫微环境并增强免疫治疗疗效。

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图1 O2-GEMs制造及临床应用过程

新材料优选

O2-GeM有三种形式：泡沫、固体和水凝胶，GeMS由安全成分组成，包括黄原胶和海藻酸钠这类通常用于制造药物的非活性成分。为制造固体O2-GEM，研究团队使用了帕尔反应器并测试了各种天然聚合物的气体截留能力。

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图2 氧释放材料（包括O2 -GEMS）及其氧含量的汇总

此外，与癌症治疗相关的时间尺度上可调的氧释放对于最大化减轻肿瘤缺氧至关重要。比如，能够在治疗之前和期间释放氧的GeM将有益于最大程度地产生活性氧物质。研究团队在体外测试了几种GeM制剂，发现在不同的时间范围可释放氧气：水凝胶O2 -GeM在1周内释放氧；泡沫O2 -GeM在数小时内释放氧气；固体O2 -GeM在几分钟内释放氧气。

图3 制剂中释放氧气动力学

为了便于材料可视化，将固体O2-GeMS及泡沫O2-GeMS注射至肿瘤中，可见聚氧很容易被识别为肿瘤床内低密度，可见固体和泡沫O2 -GeMS在肿瘤中定位容易，有利于转化于临床应用。随后，测量泡沫O2-GeM释氧在肿瘤组织替代物中扩散，在距O2-GeM的几个位置处植入单个氧探针，结果显示氧探针达到高于基线20 mmHg的氧浓度所需时间随着与探针GeM的距离增加而增加。

图4 制剂中释放氧气动力学

O2-GeMS对实体瘤影响

既往研究表明，肿瘤缺氧会使部分化疗方案的疗效降低两倍以上，使放疗的疗效降低十倍以上。肿瘤常出现急性或慢性缺氧，并且两种形式的缺氧在抑制对癌症治疗的反应中起主要作用，患者将受益于调节氧分压的干预。通过可调节基质的氧输送可以通过减轻急性和慢性缺氧而影响当前癌症治疗的有效性。O2-GeMS提供了调节氧输送，实现比迄今为止可能的更动态的肿瘤内氧动力学，并实现了最大氧分压。O2-GeMS这一安全且与生物相容的材料，可作为现有标准治疗方案的辅助治疗，带来疗效增益。

而对于肿瘤免疫微环境，经O2-GeM治疗组相较于对照组，其肿瘤中白细胞浸润显著增加，免疫抑制细胞的数量显著减少。此外，在经泡沫O2-GeM处理的肿瘤中，M1(抗肿瘤发生) 巨噬细胞百分比显著增加，而M2(促肿瘤发生)巨噬细胞的百分比显著降低。但是，两组的内皮细胞(CD31+)比例无显著差异。

结论

GeM技术可通过皮下注射针或导管进入，用于治疗多种类型的肿瘤。GeM的进一步应用有望扩展至临床实践中放化疗及免疫治疗中。这一缓解肿瘤缺氧的创新方法，将有可能提高当前抗肿瘤治疗的有效性。

参考文献

1.Bi J, Witt E, Voltarelli VA, et al. Low-Cost, High-Pressure-Synthesized Oxygen-Entrapping Materials to Improve Treatment of Solid Tumors [published online ahead of print, 2023 Feb 2]. Adv Sci (Weinh). 2023;e2205995. doi:10.1002/advs.202205995

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