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【2023ASCO GI】专访：INFINITY研究公布，聚焦MSI-H胃食管腺癌新辅助治疗

2023年02月09日

作者：Pearl

来源：肿瘤资讯

1月19日-21日，2023年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）在旧金山拉开帷幕。在此次会议上，Rapid Abstract Session公布了INFINITY Ⅱ期多中心试验的初步研究结果。该研究探索性地将肝癌中的常见D+T方案（度伐利尤单抗+替西木单抗，T300/D）用于微卫星高度不稳定（MSI-H）、可切除的胃食管腺癌患者，或可使这类患者免于手术或化疗。

本次，【肿瘤资讯】特邀该项研究PI——意大利米兰IRCCS国立肿瘤研究所Filippo Pietrantonio教授进一步解读研究结果，并就该方案在胃食管腺癌治疗中的可行性、疗效评估标准及未来研究期许等做深入讨论。

专家介绍

Filippo Pietrantonio

Medical oncologist -National Cancer Institute Fondazione IRCCS
Management of gastric cancer at his Institution
Member of Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM)
Member of European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)
Member of European Society for Medical Oncology (ESMO)
肿瘤内科医师-IRCCS 基金会米兰国立癌症研究所| 米兰癌症研究所
意大利肿瘤医学协会 (AIOM)成员
欧洲肿瘤内科学会 (ESMO)成员
欧洲癌症研究与治疗组织 (EORTC) 成员

采访视频

INFINITY研究回顾

众所周知，在可切除的胃食管交界处腺癌（GEJAC）中，错配修复缺陷（dMMR）/MSI-H状态可能与更好的生存率、更差的化疗获益相关^[1]。dMMR/MSI-H状态是免疫治疗的最有效生物标记物之一^[2]，对比晚期dMMR/MSI-H胃肠道肿瘤，免疫治疗在早期疾病中显示出更高的活性，免疫检查点抑制剂（ICl）的应用或可使此类人群豁免化疗、放疗，甚至手术。

Pietrantonio教授表示，INFINITY研究^[3]纳入可切除的胃腺癌（GAC）/GEJAC人群，这些患者经中心证实为dMMR/MSI-H I期和临床分期≥T2期，接受为期3个月的免疫治疗，即在抗PD-L1抗体度伐利尤单抗（1500mg每4周一次，3个周期）基础上加用300 mg单次高剂量抗CTLA-4抗体替西木单抗（第一天服用）。

图1. INFINITY研究设计

重新评估分期后，队列1中免疫组化（IHC 22C3）患者接受手术和标准随访（已由国际独立数据监测委员会：IDMC进行评估）；队列2患者接受替西木单抗+度伐利尤单抗作为确定性的非手术治疗方案。结果显示，队列1共收集18例可切除的GAC/GEJAC患者，在15例病理学降级的可评估患者中，完全病理学缓解（pCR）率为60%（9/15），主要完全病理学缓解率（活细胞<10%）为80%。在生存方面，仅2例患者发生全身疾病进展。不幸的是，3例患者尽管无疾病进展，但因晚期术后并发症导致死亡。值得注意的是，该人群的中位年龄＞70岁，已是相当老龄化人口。此外，一例患者发生第二原发性脑癌。总而言之，度伐利尤单抗+替西木单抗联合方案在胃癌特异性生存期、无进展生存期和总生存期方面都相当令人欣喜。

图2. INFINITY研究的主要终点

图3. INFINITY研究的生存终点

关于联合治疗方案的安全性，研究显示没有意外的免疫相关不良事件发生，较大或更多的毒性以非常低的频率发生，最重要的是，这些毒性并不影响手术的可行性。

此外，本研究还评估了新辅助治疗期间患者的生活质量，结果表明，全球生活质量和健康相关的生活质量在治疗期间得以维持。该研究的另一重要发现得益于通过基线临床分期的亚组数据，分析指出pCR 率与T分期显著相关，即T4肿瘤中的pCR率极低。

图4. INFINITY研究的安全性和生活质量分析

综上，研究表明，T300/D方案在dMMR/MSI-H 胃癌和食管交界癌患者中的具有更好的安全性，同时展示出具有前景的治疗疗效。尽管尚需要大样本量的研究予以进一步验证，但可以肯定的是，基于非化疗的ICI治疗策略将很快成为此类人群的标准治疗。然而，免疫治疗的最佳组合方案、治疗持续时间、治疗目的（如以手术切除为目的、以器官保留为目的）等标准仍需进一步确定。此外，该项队列2“非手术治疗策略”的研究正在招募中，目前，经IDMC评估和修正，需排除T4肿瘤。

一探究竟：试验设计思路

D+T方案用于胃食管腺癌的可行性

Pietrantonio教授指出，目前T300/D方案已获批用于肝细胞癌患者的治疗。根据既往II期研究结果，该联合方案可诱导更高的T细胞扩增。所以，该方案在MSI-H胃癌和食管交界癌人群中的应用是基于研究者已知T300/D策略的治疗疗效，及此类人群对免疫治疗的高敏感性。INFINITY研究结果与预期相当一致，且此种联合方案的安全性尤为可靠，尤其是在老年患者中。与微卫星稳定（MSS）患者相比，MSI胃癌患者通常年龄较大，因此，该联合用药的安全性和潜在治疗疗效是本研究选择该方案的原因。

疗效评估的标准

本研究主要终点为T300/D后循环肿瘤DNA（ctDNA）阴性患者的pCR率（ypT0N0），次要终点为安全性、无病生存期（DFS）、总生存期（OS）和生活质量等。pCR是行新辅助治疗患者接受免疫治疗的一个良好终点，在INFINITY研究达到pCR的病例中发现，其ctDNA检测结果均为阴性。即将进行的探索非手术治疗的队列2研究，也将应用液体活检监测患者，此外还包括内窥镜检查、病理学检查及内窥镜活检检查等，因此队列2选择的研究终点也非常重要。

靶向胃食管腺癌中的MSI-H人群

对于INFINITY研究缘何锁定MSI-H胃食管腺癌患者，Pietrantonio教授表示，几年前与英国Leeds Teaching医院合作进行的一项荟萃分析发现，在整个数据集中，伴有微卫星改变的患病率约为9%。根据流行病学，该生物标志物的发生率可能不足10%。但实际上精准医疗时代下，在疾病初诊时对所有患者进行MSI检测尤为重要。

诚然，此项荟萃分析中也发现，MSI可能与潜在的化疗获益不足有关。因此该分子亚群患者可豁免化疗而行免疫治疗。T300/D方案针对该分子亚组极具治疗前景，且在治愈和完全根除疾病方面疗效优异，所以，度伐利尤单抗联合替西木单抗或为这一领域带来期待已久的变革。

INFINITY研究未来方向

Pietrantonio教授认为，目前T300/D联合治疗策略的III期临床研究仍具挑战性，一则微卫星改变的发病频率低，二则由于将患者随机分配至化疗组或标准治疗组，且不予接受免疫治疗的机会是否符合伦理准则。

但INFINITY 研究结果显示了极大的治疗潜力，其他早期关于MSI-H的肿瘤研究也支持这一有效性证据。因此未来尚需扩大临床试验规模，在研究中进行更长时间的随访，并收集真实世界数据，进一步证实临床有效性。

度伐利尤单抗联合替西木单抗新辅助治疗MSI-H胃或胃食管交界处腺癌安全性可靠，且具有良好的根治作用。期待INFINITY研究队列2结果的公布，为临床开辟新的治疗思路，为患者带来更多生存获益。

参考文献

1. Pietrantonio F, et al. J Clin Oncol, 2019.
2. Leone, et al. ESMO Open 2022.
3. Pietrantonio F, et al. 2023 ASCO GI,abstract 358.

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid

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