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Science子刊 |于金明/岳金波/刘兵团队绘制宫颈鳞癌发生和进展的转录组图谱

2023年02月09日

供稿：山东省肿瘤医院于金明院士、岳金波教授团队

来源：肿瘤资讯

2023年1月27日，山东省肿瘤医院于金明院士、岳金波教授团队与解放军总医院第五医学中心刘兵研究员团队合作在Science Advances杂志（IF = 14.957）发表了题为Single-cell dissection of cellular and molecular features underlying human cervical squamous cell carcinoma initiation and progression的研究论文。该研究首次通过单细胞转录组测序技术构建了宫颈鳞癌(Cervical squamous cell carcinoma, CESC)发生和进展过程中的细胞和分子特征图谱，深入揭示了各细胞亚群在CESC发生和进展过程中相对丰度和分子特征的动态变化，为CESC提供了疾病诊断与预后的生物标志物和潜在的治疗靶点。

山东省肿瘤医院刘超博士、解放军总医院第一医学中心章敏博士、北京工业大学阎新龙教授和解放军总医院第五医学中心倪艳丽助理研究员为该论文的共同第一作者。山东省肿瘤医院于金明院士、岳金波教授和解放军总医院第五医学中心刘兵研究员为该论文的共同通讯作者。

宫颈癌是女性第四大常见恶性肿瘤，严重威胁女性生命健康。CESC是宫颈癌主要病理类型，通常经历由正常宫颈 (normal cervix, NC) 病变为宫颈上皮内瘤变 (cervical intra-epithelial neoplasia, CIN) 再到CESC的发生和进展过程。然而，CESC发生和进展过程中上皮和微环境细胞及其分子特征的复杂演化仍然存在很多未知。

单细胞RNA测序 (Single-cell RNA-sequencing, scRNA-seq) 能够从单细胞尺度解析肿瘤异质性，是肿瘤研究的强有力工具。为精确解析CESC发生和进展过程中的特征变化及其背后的分子机制，作者对13例不同病变阶段的宫颈组织（包括NC、CIN、早期CESC和晚期CESC）进行了scRNA-seq，并对部分分析进行了功能验证（图1）。

图1. 研究设计和流程

首先，作者对肿瘤细胞/上皮细胞在CESC发生和进展中的转录组演化进行重点解析，揭示了NC、CIN、早期CESC和晚期CESC四组不同病变阶段宫颈组织中上皮细胞的分子差异，更为重要的是作者从单细胞尺度构建了宫颈上皮细胞亚群的恶性演化路径并发现了大量未报道过的与CESC发生和进展相关的分子，例如FKBP2, GTF3A, RBCK1, TOX4, DNAJC2, DNAJC1, PARP14, SMIM22, TSHZ2, ETV7, ZNFX1, BBX, CENPW, MIS18BP1, NFATC3, KIF20B和MZT1（图2）。

图2. 宫颈鳞状上皮恶性进展的分子表达谱

其次，作者以四组不同疾病阶段宫颈组织中各细胞亚群的比例差异为线索，探索CESC进展过程中的关键细胞亚群及其特征。

在上皮细胞亚群中，CESC富集一群具有显著免疫特征的Epi8，该群体同时表达免疫抑制基因IDO1和促炎基因HLA-DRA, HLA-DPA1, IFITs, CXCL9-11，且可能通过CXCL9-11促进肿瘤微环境中的T细胞浸润并与肿瘤细胞发生作用。
髓系免疫细胞亚群中，具有高抑炎特征的CCL20+和APOE+ Macrophage在晚期CESC组中富集，与生存呈负相关；而CLEC9A+ DC随着肿瘤进展而减少，与生存呈正相关。
淋系免疫细胞亚群中，CESC中的CD16+ NK细胞丰度较少，并与CESC患者的生存负相关；而Th17和TNFRSF9high Treg细胞富集，且均高表达CCL20，该基因表达水平与不良预后相关。
内皮细胞亚群中，PODXL+ 内皮细胞在晚期CESC中富集，与CESC患者的生存呈负相关；而具有抗原递呈特征的MHChigh 内皮细胞在CESC中丰度较低，与生存呈正相关。

最后，作者探索了成纤维细胞亚群在CESC进展中的特征及作用机制。研究发现基质型肿瘤相关成纤维细胞 (matrix cancer-associated fibroblasts, mCAFs) 在CESC和CIN样本中富集，高表达肿瘤进展相关基因、调控因子和通路，与CESC患者的生存呈负相关。细胞通讯分析发现mCAFs可能通过NRG1-ERBB3途径促进CESC进展。进一步功能实验验证了mCAFs确可通过NRG1-ERBB3促进CESC增殖、侵袭和治疗抵抗。

综上，该研究通过单细胞转录组测序全面解析了CESC发生和进展过程中上皮、免疫、内皮和成纤维细胞的变化，发现了大量与CESC发生和进展相关的新的细胞亚群和分子，并通过生物学实验进行了部分验证，为宫颈癌的诊疗提供了广泛的细胞和分子特征信息及潜在治疗靶点。

原文链接

http://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add8977

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine