≥2种酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药慢性期CML（CP-CML）的治疗选择有限，进展为急变期风险明显增加。过去10年，Ponatinib一直是此类患者首选药物，但全量（45mg/d）治疗发生严重血管闭塞事件风险增加，减低剂量在减少风险同时也降低疗效。数据表明，高剂量Ponatinib对缓解很重要，而维持缓解只需较低剂量Ponatinib即可。最近获批的新型异构ABL1抑制剂asciminib，为耐药CP-CML提供了另一安全有效选择。Ponatinib和asciminib均可治疗T315I突变CML，但需要较高剂量。由于缺乏Ponatinib和asciminib的直接比较，实践中如何选择非常困难。下文通过回顾近期数据，对不同临床情况优选药物和剂量给出推荐，并通过案例说明需要考虑的关键问题。
3例耐药CP-CML需要哪些评估？最佳治疗是什么?
病例1（第一部分）
32岁女性，CP-CML，EUTOS长期生存评分（ELTS）高危，一线达沙替尼100mg/d治疗4个月，在确认早期分子缓解失败后（＞10%BCR-ABL1 IS）改用尼洛替尼400mg 2次/日治疗4个月，仍无分子缓解改善。
病例2（第一部分）
55岁女性，CP-CML，ELTS评分低危，开始尼洛替尼治疗，12个月时达主要分子缓解（MMR；<0.1%BCR-ABL1 IS）。18个月后因不耐受先后改用bosutinib和达沙替尼，并逐渐丧失MR2（＞1%BCR-ABL1 IS）。
病例3（第一部分）
72岁男性，CP-CML，ELTS评分中危，伊马替尼治疗12个月未达MR2，改用达沙替尼100mg/d治疗6个月，初始缓解改善（0.5%BCR-ABL1 IS），随后快速丧失分子缓解（15%BCR-ABL1 IS）。
CP-CML的当前治疗
多数已达并维持最佳分子缓解的CP-CML，后续管理主要是控制药物相关副作用，监测药物依从性，减少药物引起的器官毒性；达到并保持深度分子缓解多年患者，可考虑无治疗缓解，但需认真讨论并进行患者教育，仔细评估是否真正适合无治疗缓解，停止治疗后需频繁监测，警惕分子复发；至少2种TKIs或1种二代TKI治疗失败患者，需加强管理，以达到最大程度治疗缓解，预防疾病进展和TKI诱导毒性。
≥1种二代TKIs治疗失败CP-CML很少能通过改用其他二代TKI挽救治疗达缓解，通常是因为出现ABL1激酶结构域（KD）突变。Ponatinib为这些患者提供了有效的治疗选择，PACE研究证实无论是KD突变相关耐药（包括T315I）还是无明确耐药机制，Ponatinib均有效，但Ponatinib的关键问题是动脉闭塞事件（AOEs）发生率很高，导致一些基于Ponatinib治疗的研究提前终止和Ponatinib暂时撤市，PACE研究中CP-CML组的AOEs发生率31%。
最近TKI耐药CP-CML的治疗更加复杂，因为现在有更多更安全且有争议的治疗可选。OPTIC研究表明，毒性较低但仍有效的Ponatinib剂量方案改变了风险/获益比，使得Ponatinib成为更有吸引力的选择。异构ABL1抑制剂asciminib也获批治疗高危CML，疗效和耐受性均良好。二代TKI耐药疾病现有几种治疗选择，但不同情况下的最佳药物和最佳剂量仍不清楚，需要仔细评估治疗的获益/风险比。
OPTIC研究
PACE等研究表明，Ponatinib较低剂量时AOEs风险显著降低，因此OPTIC研究中Ponatinib初始剂量45mg/d、30mg/d或15mg/d，较高剂量组达MR2（BCR-ABL1 IS <1%）后减量至15mg/d，该策略下AOEs毒性明显低于PACE研究（全程45mg/d），疗效明显优于其他二组，12个月MR2率52%，30mg组36%，15mg组25%。OPTIC研究表明Ponatinib初始剂量选择需平衡疗效和安全性（图1）。T315I突变病例初始剂量45mg/d优于30mg/d，12个月MR2率分别为60%和25%；非T315I KD突变病例也是45mg优于30mg（12个月MR2率56%和40%）；无KD突变耐药或不耐受病例的优势不显著（46%和38%）。
图1 Ponatinib不同初始剂量下的疗效和安全性
使用较高初始剂量需要权衡疗效与毒性，因使用TKI近期发生过AOEs的患者，即使短暂全量使用Ponatinib尼也可能非常危险。OPTIC研究中，15mg组的治疗相关AOEs为3.2/100患者年，30mg组5.3/100患者年，45mg组9.6/100患者年。下文将OPTIC研究的治疗策略称为Ponatinib45mg（OPTIC）和Ponatinib30mg（OPTIC）以区分传统策略。
ASCEMBL研究
ASCEMBL研究中≥2种TKIs耐药CP-CML患者2：1分入asciminib或bosutinib组治疗，asciminib剂量为40mg/d，2次/日。Asciminib组6个月的MMR（BCR-ABL1 IS <0.1%）优于对照组（26%和13%）。对于多重耐药患者，MR2可能是更实际的目标，ASCEMBL研究中12个月的MR2差异也很显著，42%和19%。另一主要差异是停药率，最近更新显示，asciminib组43%患者停止治疗，包括24%无效和6%不良事件（AEs）（中位随访19个月）；Bosutinib组78%患者停止治疗，包括36%无效和24%AEs。此外asciminib组7例患者发生AOEs（3.4/100100患者年），既往均使用过尼洛替尼，3例还使用过Ponatinib。尽管asciminib的AOEs发生率高于bosutinib，但ASCEMBL研究表明，耐药或不耐受疾病三线治疗时，asciminib显著优于bosutinib。
Ponatinib和asciminib的研究数据比较
头对头研究才能更好的确定何种情况下Ponatinib或asciminib三线治疗更具优势，但目前只能根据已有数据进行评估。OPTIC研究中KD突变患者比例更高，既往TKI治疗未达任何分子缓解患者比例更高，而ASCEMBL研究中不耐受患者比例更高。OPTIC和ASCEMBL研究中Ponatinib45mg与asciminib的总缓解率相似，无T315I患者12个月的M2相似（49%和42%）。但asciminib的缓解率随基线缓解情况不同而有较大变化，基线未达主要细胞遗传学缓解（MCyR）患者，只有17%实现6个月MMR，而基线MCyR患者40%实现6个月MMR（图2）。此外，目前的asciminib标准剂量（40mg 2次/日）可能不足以克服所有耐药CML，因为T315I突变需要更高剂量。OPTIC研究中无论既往TKI治疗缓解情况如何，Ponatinib 45mg组的12个月MR2率50%。因此Ponatinib可能是高度耐药患者的更好选择，而asciminib的安全性更优，可能是非高度耐药患者的首选。
图2 ASCEMBL研究亚组分析
二项研究存在很多不同，导致二种药物的AOEs风险比较非常困难，包括研究纳入标准中心脏风险因素和心血管病史不同，随访时间不同，诊断治疗相关AOEs的标准不同。基于此，asciminib似更具优势，OPTIC中Ponatinib 45mg组AOEs率9.6/100患者年，ASCEMBL中asciminib为3.4/100患者年。
T315I突变的最佳治疗
Ponatinib和asciminib均对T315I突变有治疗作用，且均是高剂量对疗效很重要。OPTIC研究中，Ponatinib45mg治疗T315I患者，15/25例（60%）12个月达MR2，30mg只有5/20（25%）。Asciminib的1期研究显示，剂量不足150mg 2次/日时，T315I突变疾病的缓解率很低，扩展队列纳入48例CP-CML和4例急变期CML接受asciminib 200mg 2次/日治疗，其中25例（54%）接受过Ponatinib治疗，结果显示较多患者达分子缓解，毒性与标准剂量相似，中位随访17个月，35/52例（67%）仍在治疗，23/49例（47%）基线非MMR患者达MMR，未接受过Ponatinib治疗患者的6个月MMR率57%，Ponatinib不耐受/耐药患者29%。
对于T315I突变，二种药物在合适剂量时均具有较好治疗作用。按照OPTIC方案，Ponatinib由45mg/d减量时，缓解丧失率＞30%，因此减量前应评估风险。T315I突变患者首选asciminib治疗，源于疗效与OPTIC）似，但耐受性更优；首选Ponatinib源于该药有更多数据和更长随访，T315I患者缓解稳定且持久。鉴于此治疗选择应进一步权衡疾病相关因素和心血管风险。
其他KD突变的最佳治疗
Ponatinib和asciminib对多数三磷酸腺苷位点KD突变都有治疗作用，但敏感性通常低于未突变BCR-ABL1。Asciminib需要关注的KD突变包括F359V/C/I，ASCEMBL和1期研究中，发生F359V/C/I或F359V/C/I持续存在的几个病例均无分子缓解，体外研究预测F359V/C/I是部分耐药突变。需要更多数据确定asciminib对F317的治疗作用，体外研究显示该突变似诱导一定程度的asciminib耐药（图3）。所有情况下都可能需要更高剂量asciminib以达最佳疗效，与治疗T315I突变所需更高剂量类似。
图3 TKIs治疗KD突变Ba/F3细胞株的IC50热图
二代TKIs的作用
多数情况下，后续治疗的最佳选择是Ponatinib或asciminib，但某些特定情况下，二代TKI仍可能有作用，包括耐药由其他二代TKI可覆盖的突变驱动，如V299L或F317L突变对尼洛替尼和bosutinib高度敏感，F359V/I/C突变对达沙替尼和bosutinib高度敏感（图3）。此外某些国家禁止在未证实其他二代TKI耐药或不耐受时使用asciminib或Ponatinib进行后续治疗，此种情况只需3-6个月就可明确其他二代TKI是否有效，因为6个月治疗分子缓解无改善患者，更长期治疗很少能达≥MR2疗效。
不耐受患者的治疗
≥2种TKIs不耐受患者的治疗也很重要，根据asciminib的1期研究，asciminib的疗效和毒性似乎更优，Ponatinib由于不耐受和毒性发生率较高，多数情况下不是首选。不耐受患者低剂量Ponatinib治疗是否能达到与asciminib相似的缓解率和耐受性，仍有待确定。
未来选择
使用asciminib和传统TKIs同时靶向ABL1的2个不同区域（三磷酸腺苷和豆蔻酸盐结合位点），也可能是克服耐药的治疗策略，有待于研究正式报告相关结果。小鼠模型已证实，asciminib+Ponatinib可抑制含T315I的复合突变肿瘤生长。很多治疗耐药CML的新型BCR-ABL1靶向药物正在研发，其中vodobatinib是新型三代TKI，脱靶作用较低，1期剂量递增研究报告，治疗未使用过和使用过Ponatinib患者的安全性和疗效均极具前景。此外心血管毒性并不突出，这可能是vodobatinib不同于其他治疗耐药CML药物的独特之处。第一代和第二代TKI耐药CP-CML和急性期CML采用三代TKI olverembatinib治疗的1期研究报道，无论初始缓解情况，均有疗效，主要是T315I突变患者，无T315I突变患者缓解不突出，鉴于此上述药物有可能为耐药患者的新选择。
3例耐药CP-CML的评估与最佳治疗
病例1（第二部分）
32岁、CP-CML、ELTS高危患者，达沙替尼100mg/d一线治疗4个月，早期分子缓解失败，改用尼洛替尼400mg/d治疗4个月。总共8个月后，患者的BCR-ABL1 IS持续>10%，8个月时的细胞遗传学未显示克隆进化证据，20个分裂相中18个为Ph+，4和8个月时均未发现KD突变。患者无心血管风险因素或严重合并症。、
治疗选择
1. 继续尼洛替尼，12个月时复查。
2. 改用bosutinib。
3. 改用Ponatinib 45mg/d（OPTIC）。
4. 改用asciminib。
5. 进行同种异体移植。
讨论
1. 继续尼洛替尼：除非是因毒性问题或依从性差而有明显的治疗中断，否则继续目前治疗，分子缓解改善的可能性很小，而疾病进展风险很高。一个重要的考虑是需要尽快确定哪些患者TKI治疗将无法达缓解，以便在仍有良好治愈可能的慢性期进行同种异体移植。
2. 改用bosutinib：第三个二代TKI达缓解的可能性很低。ASCEMBL研究中，bosutinib组只有19%患者12个月时达MR2，基线未MCyR患者的缓解率更低。
3.改用Ponatinib45mg/d（OPTIC）：鉴于8个月高效TKI治疗完全无缓解，这可能是最好选择。OPTIC研究中，基线未MCyR的患者，45mg/d Ponatinib治疗12个月时50%达MR2。如患者Ponatinib治疗6个月仍未达MR2，则继续Ponatinib达到这一目标的可能性很低，此时应改用asciminib或异体移植。
4. 改用asciminib：如前所述，既往治疗几无缓解的患者，asciminib治疗缓解率可能差于Ponatinib 45mg/d（OPTIC）。例外情况是血管事件风险较高时可能优选asciminib（或低剂量Ponatinib）。
5. 进行同种异体移植：虽然此阶段并不直接推荐同种异体移植，但三线治疗无效情况下，应判断患者类型并确定供体。对于持续治疗失败患者，可以立即进行异体移植，不要延迟。
适合该患者最佳选择：Ponatinib 45mg/d，如达MR2则减量至15mg/d。
病例2（第二部分）
55岁女性，CP-CML，ELTS低危，开始尼洛替尼治疗缓解良好，12个月时达MMR。18个月后发生外周血管疾病，改用bosutinib，再次因毒性改用达沙替尼，3年后相继丧失MMR和MR2。进一步评估：骨髓检查未见KD突变或克隆进化证据，因AEs多次治疗中断，药物依从性较差。患者有外周血管疾病，高血压控制良好。
治疗选择
1.改用伊马替尼。
2.改用Ponatinib45mg/d，达MR2后减量。
3.改用Ponatinib30mg/d，达MR2后减量。
4.改用asciminib 40mg，2次/日。
讨论
1. 改用伊马替尼：该患的缓解丧失可能更多与治疗中断和依从性差有关，而非耐药，因此伊马替尼可能有效。然而考虑到患者3个二代TKI均不耐受，伊马替尼可能也不会较好耐受，依从性仍可能较差。
2. 改用Ponatinib 45mg/d（OPTIC），达MR2后减量：虽已丧失MR2，但仍可能对TKI敏感，因此可能对全量Ponatinib有良好缓解。然而此剂量下AOEs风险突出，结合其病史，其他治疗选择可能同样或更有效，却无同样风险。
3. 改用Ponatinib 30mg/d（OPTIC），达MR2后减量：该剂量可降低AOEs风险，但分子缓解率低于更高剂量Ponatinib，45mg和30mg组12个月时分别有46%和38%无KD突变患者达MR2，这个结果可能并不重要，因为较低剂量组的无进展生存和总生存并不更差。Ponatinib 30mg（OPTIC）是可接受的治疗选择，除非患者有外周血管疾病史。
4. 改用asciminib 40mg 2次/日：这是相对安全有效的选择。ASCEMBL研究中MCyR患者6个月MMR率40%，AOEs风险3.4/100患者年。考虑该患一直存在耐受性问题，asciminib最有可能是耐受较好的治疗选择。
适合该患者最佳选择：Asciminib 40mg 2次/日，如果6-12个月未达MR2，考虑改用Ponatinib。伊马替尼可能是另一选择，但考虑到前期丧失治疗缓解，优先推荐asciminib。
病例3（第二部分）
72岁，ELTS中危患者，伊马替尼治疗12个月未达MR2，改用达沙替尼100mg/d治疗6个月，初始有缓解（最佳达0.5%BCR-ABL1 IS），随后丧失MR2缓解（15%BCR-ABL1 IS）。进一步评估：改用达沙替尼时未检测到突变，但丧失MR2时出现F317L突变。心血管风险因素方面，患者10年前接受过单支血管支架手术，高血压控制不佳。
治疗选择
1. 改用bosutinib。
2. 改用尼洛替尼。
3. 改用Ponatinib 45mg/d（OPTIC）。
4. 改用Ponatinib 30mg/d（OPTIC）。
5. 改用asciminib 40mg 2次/日。
讨论
1. 改用bosutinib：F317L突变对bosutinib敏感，而且有证据表明该患伊马替尼耐药并非由KD突变驱动，因此bosutinib仍可能是合理选择，特别是AOEs风险较低。然而ASCEMBL研究表明，耐受性可能较差。
2. 改用尼洛替尼：F317L突变对尼洛替尼敏感，但血管事件风险较高，特别是更高剂量时（400mg 2次/日）。
3.改用Ponatinib 45mg/d（OPTIC方案）：OPTIC研究中，更高初始剂量Ponatinib 治疗的非T315I突变患者, 12个月MR2率56%。考虑到患者病史和血压控制不佳，应关注AOEs风险。该患不符合OPTIC研究纳入标准，因此AOEs风险可能更高。
4. 改用Ponatinib30mg/d（OPTIC）：剂量调整后该患的AOEs风险仍很高，OPTIC研究中该剂量的AOEs发生率5.3/100患者年，该患不符合OPTIC研究纳入标准，因此AOEs风险可能更高。
5. 改用asciminib 40mg 2次/日：少有F317L对asciminib敏感性的数据。体外研究表明，该突变的耐药程度高于T315I。ASCEMBL研究的asciminib组只有2例患者基线有此突变，均未达分子缓解。Asciminib对F359C/I/V突变是否有效需要更多数据确定。
适合该患者最佳选择：：bosutinib可能是最安全的选择，3-6个月后如未达分子缓解，可改用剂量调整的Ponatinib。
Timothy P. Hughes and Naranie Shanmuganathan. Management of TKI-resistant chronic phase CML. Hematology Am Soc Hematoleduc Program. 2022:129-137
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