靶向治疗的出现改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，而亚洲人群EGFR突变发生率比欧美人群更高，因此EGFR TKI被誉为“上帝赐予亚洲肺癌患者的礼物”。但EGFR ex20ins NSCLC患者的治疗需求却远远未被满足。【肿瘤资讯】特别邀请到莫博赛替尼中国注册临床研究的主要PI，来自浙江大学医学院附属第一医院的周建英教授，为我们讲述EGFR ex20ins的独特之处以及领域进展。
浙江大学附属一院呼吸与危重症医学科名誉主任
肺部疾病诊疗中心主任
全国首批呼吸专科医师培训基地主任
中华医学会呼吸病分会全国常委
中国医师协会呼吸医师分会常委
中国医促会胸部肿瘤分会副主委
浙江省医师协会呼吸医师分会会长
浙江省医学会呼吸病分会前任主任委员
EGFR ex20ins结构特殊、亚型众多，亟需更有效的治疗方式
周建英教授：在刚刚过去的2022年，不少国际会议都把目光投向了肺癌少见靶点，EGFR ex20ins就是其中一个。EGFR突变在我国人群中发生率较西方人群更高，多数为19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变。现在EGFR TKI已经发展到第三代，EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者预后得到了极大的改善。
但在EGFR突变中还有一个比较特殊的人群，也就是我们刚刚提到的EGFR ex20ins。它是19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变之后的第三类常见的EGFR突变，约占非小细胞肺癌病例的2.3%。
EGFR ex20ins的突变形式有很多，至今发现超过100种不同的突变形式，给治疗造成了很大难度。而且EGFR ex20ins会在其C螺旋结构附近形成一个“楔子”，形成刚性、不易弯曲的结构，将EGFR“锁定”在活性状态。目前常见的EGFR TKI很难有效地结合到20号外显子编码的结构域上。一项发表在《肺癌》（Lung Cancer）杂志上的真实世界研究[1]显示，铂类为基础的化疗是中国EGFR ex20ins患者一线治疗首选（PFS：化疗6.4m vs EGFR TKI 2.9m），EGFR ex20ins患者的预后并不令人满意，需要更有效的治疗方式。
图1. 中国真实世界研究中一线使用化疗和EGFR TKI的mPFS对比（6.4m vs 2.9m）
多项研究齐头并进，EGFR ex20ins迎来治疗曙光
周建英教授：可喜的是，目前有多项针对EGFR ex20ins的临床研究正在开展中，并在2022年公布了相关的结果，EGFR ex20ins患者的治疗瓶颈有望突破。目前小分子靶向药物莫博赛替尼(TAK-788)及大分子双抗Amivantamab(JNJ-372)已经在美国经FDA获批上市。
DZD9008
在ESMO 2022大会上，DZD9008（Sunvozertinib) 公布了WU-KONG6的初步分析结果[2]。截至2022年7月31日，共纳入97名接受过铂类治疗的EGFR ex20ins NSCLC患者。BICR评估的ORR为59.8%，基线脑转移患者ORR为48.4%。在受试者中检出30种EGFR ex20ins亚型，均从Sunvozertinib抗肿瘤治疗中获益。
图2. WU-KONG6研究中靶病灶大小变化的最佳百分比
CLN-081
2022年ASCO大会上公布了CLN-081治疗EGFR ex20ins NSCLC的结果[3]。研究共纳入73例患者，其中39例患者接受100mg BID治疗，患者客观缓解率（ORR）为41.0%，均为部分缓解（PR）；疾病控制率（DCR）高达97.4%（38/39），仅1例患者出现疾病进展（PD）。中位缓解持续时间（DoR）超过21个月。中位PFS为12个月（95%CI：5-NC）。
图3. 不同剂量组的缓解率
Amivantamab
在ESMO 2022会议上一项日本研究比较了CHRYSALIS研究和来自LC-SCRUM-Asia数据库的数据[4]。EGFR ex20ins患者接受Amivantamab、多西他赛、EGFR-TKI、免疫治疗的ORR分别是41.7%、26.0%、11.5%和8.3%；OS分别为19.88个月、16.59个月、10.35个月和14.55个月；PFS分别为6.74个月、6.21个月、2.83个月和3.45个月。Amivantamab在ORR方面展现了显著优势，并且较EGFR-TKI和免疫治疗在OS和PFS上面有显著延长。
图4. Amivantamab与多西他赛、EGFR TKI、免疫治疗的OS对比
莫博赛替尼
ESMO 2022公布的莫博赛替尼真实世界数据[5]显示，EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌患者使用莫博赛替尼的中位治疗终止时间 (TTD) 为4.73个月，在第6个月和第12个月，分别有40%和30%的患者仍然在使用莫博赛替尼。其中有49.05%的患者使用莫博赛替尼≥2个疗程，中位TTD为10.18个月，证实莫博赛替尼可以带来良好的疾病控制。
另外ASCO 2022大会上公布了一项使用匹配调整间接比较 (MAIC）分析方法比较莫博赛替尼（一项 I/II 期单臂EXCLAIM研究NCT02716116，截止日期为 2020 年 11 月 1 日，n=114）和Amivantamab（来自一项I 期单臂CHRYSALIS研究NCT02609776，截止日期为 2020 年 6 月 8 日，n=81）疗效的研究[6]。结果显示研究者评估的OS和经确认的ORR非常相似，在IRC评估的PFS中，莫博赛替尼在HR中有数字上的优势(HR=0.82, p =0.417)，并且莫博赛替尼的DoR更长(DoR per INV: HR=0.44, p=0.049; DoR per IRC: HR=0.56, p=0.149)。
图5. 使用MAIC分析方法对比莫博赛替尼与Amivantamab
莫博赛替尼中国获批上市，为中国EGFR ex20ins患者带来更多选择
周建英教授：刚刚谈及的几款药品中，莫博赛替尼是我长期关注、比较感兴趣的新药。莫博赛替尼是由武田制药研发的小分子EGFR/HER2 ex20ins抑制剂，它基于奥希替尼的骨架核心进行改进，从而大大提高了对EGFR ex20ins突变的结合活性。2021年9月15日，FDA加速批准莫博赛替尼上市，用于治疗携带EGFR ex20ins突变并且接受铂类药物化疗后疾病进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，这是FDA批准的首个针对EGFR ex20ins突变的口服疗法。
莫博赛替尼获得FDA突破疗法认定和加速审批，是基于它在临床研究中的出色表现。2022年ESMO大会上公布的I/II 期（EXCLAIM）研究结果显示[7]，经铂类化疗治疗（PPP）队列经IRC评估的ORR为28.1%（95%CI 20%-37%），研究者评估的ORR也达到了35%（95%CI 26%-45%），中位PFS为7.3个月（95%CI 5.5-9.2个月），中位OS为20.2个月（95%CI 14.9-25.3个月）。安全性方面，最常见的TRAEs为腹泻和皮疹，莫博赛替尼整体安全性良好。
图6. EXCLAIM研究数据更新（ESMO 2022）
从EXCLAIM Ⅰ/Ⅱ期研究的结果来看，莫博赛替尼给EGFR ex20ins患者带来了生存获益，并且它采用口服给药的形式，用药便捷，更易于管理。EGFR ex20ins的发生率并不高，但我国人口基数大，因此EGFR ex20ins群体不可忽视。
NSCLC的诊疗方式日新月异，少见突变和罕见突变靶点也越来越得到重视，现在莫博赛替尼已经在中国获批，这无疑会给我国EGFR ex20ins NSCLC患者一个更好的选择。衷心祝贺莫博赛替尼在中国获批上市，同时也期待莫博赛替尼在中国对合适的患者开展更广泛的应用，为EGFR ex20ins NSCLC治疗积攒更多真实世界数据和治疗经验，进一步改善我国EGFR ex20ins NSCLC患者的未来。
1. Guangjian Yang, et al. EGFR exon 20 insertion mutations in Chinese advanced non-small cell lung cancer patients: molecular heterogeneity and treatment outcome from nationwide real-world study. Lung Cancer. 2020; 145:186-194
2. Mengzhao Wang, et al. Sunvozertinib for NSCLC Patients with EGFR Exon20 Insertion Mutations: Preliminary Analysis of the First Pivotal Study Results. ESMO 2022. 987p
3. Helena Alexandra Yu, et al. Phase (Ph) 1/2a study of CLN-081 in patients (pts) with NSCLC with EGFR exon 20 insertion mutations (Ins20). J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 9007)
4. M. Okahisa, et al. Amivantamab vs real-world (RW) therapies for advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC) with epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion mutation (E20i) in Japan. ESMO 2022.1115P
5. V.H.F. Lee, et al. Real-world treatment duration in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR exon 20 insertion (EGFRex20ins) mutations receiving mobocertinib through the global Expanded Access Program (EAP). ESMO 2022. 1111P
6. Sai-Hong Ignatius Ou, et al. Matching-adjusted indirect comparison (MAIC) of mobocertinib versus amivantamab in patients with non–small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR exon 20 insertions (ex20ins). J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 9115)
7. S.S.Ramalingam, et al. Phase I/II study of mobocertinib in EGFR exon 20 insertion (ex20ins) + metastatic NSCLC (mNSCLC): Updated results from platinum-pretreated patients (PPP). ESMO 2022. 988P
仅供医疗卫生专业人士使用
审批编码：VV-MEDMAT-80403
审批时间：2023年1月
排版编辑：肿瘤资讯-Krystal
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