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立足中国，放眼世界：第三代长效G-CSF疗效安全兼顾，助力我国肿瘤患者长期生存

2023年01月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

重组人粒细胞集落刺激因子（rh G-CSF）是当前治疗粒细胞减少症的最重要药物，当前，临床可选择的rhG-CSF主要有短效rhG-CSF（代表药物为非格司亭）和长效PEG-rhG-CSF（代表药物为培非格司亭）。第三代长效G-CSF艾贝格司亭α作为目前唯一一个即将上市且与短效原研非格司亭和长效原研培非格司亭同时进行大样本量头对头研究的G-CSF药物，已展现出良好的疗效和安全性。【肿瘤资讯】特邀艾贝格司亭α中国人群临床试验Leading PI复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授和主要研究者王中华教授就艾贝格司亭α中国人群临床研究数据和临床应用进行专业解读和分享。

邵志敏

复旦特聘教授

首批教育部长江学者特聘教授
复旦大学肿瘤、乳腺癌研究所长、大外科主任兼乳腺外科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主委
中华医学会肿瘤学分会副主任委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
上海市医学会肿瘤专科委员会主任委员
第八届亚洲乳腺癌协会主席
St.Gallen乳腺癌大会专家团成员

王中华

主任医师，硕士生导师

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科副主任
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤专业委员会常务委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副主任委员
中国老年肿瘤专业委员会乳腺癌分委会常务委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会委员
上海市抗癌协会实体肿瘤聚焦诊疗专业委员会委员
上海市女医师协会医学科普专委会常务委员

我国中性粒细胞减少症防治仍存在诸多挑战

邵志敏教授提到：中性粒细胞减少症是骨髓抑制性化疗药物引起的主要不良事件，可严重影响化疗药物相对剂量强度与既定周期，导致化疗药物剂量降低或治疗延迟，最终难以达到预期疗效；其严重程度、持续时间与感染，甚至死亡风险直接相关，可能导致严重感染等并发症，甚至死亡的发生。为此，《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识(2019 年版)》建议医生正确评估化疗导致的中性粒细胞减少发生风险，早期识别粒细胞减少性发热，并提出对相应人群进行合理的预防和治疗，以减少治疗并发症、提高整体疗效、降低死亡风险^[1]。而《中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南（2021）》则指出预防或治疗中性粒细胞减少症是保证足剂量化疗或剂量密集化疗的根本，并强调rhG-CSF是防治肿瘤放化疗引起的中性粒细胞减少症的有效药物^[2]。

图1 恶性肿瘤患者预防中性粒细胞减少症发生的一级预防路径

对于我国中性粒细胞减少的临床诊疗，邵志敏教授表示：我国针对中性粒细胞减少症的预防用药观念起步较晚，与发达国家相比，整体用药的知晓度和规范化相对欠佳。而且，由于目前升白药物的可及性、价格问题，我国一级预防仍然不足。虽然国内外指南对用药剂量做了明确的推荐，但由于不同地区用药观念有所差异，使用G-CSF进行预防治疗的观念仍需进一步推广。

中性粒细胞减少症用药选择：综合考量，规范用药

当前，临床可选择的G-CSF药物主要有短效rhG-CSF（代表药物为非格司亭）和长效PEG-rhG-CSF（代表药物为培非格司亭）。临床上究竟该如何选择？邵志敏教授表示短效rhG-CSF和长效PEG-rhG-CSF均是我国指南推荐的中性粒细胞减少有效防治药物，各具优劣势，临床医生选择用药时应综合考量。原研短效rhG-CSF非格司亭自1991年上市以来，目前已积累了丰富的临床用药经验，其给药时间窗更为灵活方便，临床应用范围广，但半衰期较短，需频繁注射给药以维持疗效^[3]。长效PEG-rhG-CSF培非格司亭相比短效rhG-CSF的血浆半衰期和药效持续时间大大延长，可显著减少化疗患者注射次数和门诊就诊次数，患者依从性更高^[4]。建议早期预防用药优选长效rhG-CSF ^[2]。

第三代长效G-CSF：循证优势凸显，为我国患者提供更多选择

艾贝格司亭α是我国自主研发的第三代长效rhG-CSF，采用Fc蛋白融合技术，连接双G-CSF分子结构。一项全球多中心、安慰剂对照III期临床试验显示^[5]，艾贝格司亭α可显著缩短化疗第1周期4级中性粒细胞减少持续时间(P<0.0001)，并大大降低2级、3级、4级中性粒细胞减少发生率和发热性中性粒细胞减少的发生率(P=0.0016)。艾贝格司亭α在临床研究中展现出的优异疗效，为临床治疗中性粒细胞减少症提供了更多选择。

王中华教授表示：在头对头比较艾贝格司亭α与培非格司亭的全球多中心、随机对照研究中^[6]，艾贝格司亭α显示出不劣于培非格司亭的疗效，且安全性可耐受。艾贝格司亭α和培非格司亭第1周期4级中性粒细胞减少的平均持续时间均为0.2天，差异为0天（95%CI ：-0.1-0.1）。在第2、3、4周期艾贝格司亭α组4级中性粒细胞减少的平均持续时间分别为0.1、0、0天，培非格司亭组分别为0.1、0.1、0.1天。在所有化疗周期和每个化疗周期中，艾贝格司亭α组因发热性中性粒细胞减少症或任何感染导致的静脉抗生素使用和住院的平均持续时间和发生率均较低。严重不良事件和因不良事件导致停药率与培非格司亭相当。

在2021 SABCS大会上公布的艾贝格司亭α在中国人群中的临床试验结果^[7]，进一步验证了艾贝格司亭α的疗效。该研究是一项多中心、随机、开放标签的非劣效性III期临床试验，共从13个研究中心招募了239例患者，旨在评估艾贝格司亭α vs 非格司亭治疗化疗引起的中性粒细胞减少的疗效和安全性。入组患者在每个周期的第一天接受表柔比星(100mg/m²)和环磷酰胺(600mg /m²) 治疗，最多4个周期。在第3天随机给予艾贝格司亭α或非格司亭。主要终点为第1周期3级(ANC< 1× 10⁹/L)/4级(ANC<0.5× 10⁹/L)中性粒细胞减少的持续时间。

结果显示，艾贝格司亭α与非格司亭组第1周期3级/4级中性粒细胞减少的平均持续时间相当，分别为0.67(SD 1.10)和0.71(SD 0.95)天；霍奇斯罗莱曼法（Hodges-Lehmann estimator）估计3级/4级中性粒细胞减少持续时间组间差异中位数为0天，单侧97.5% CI的上限为0天，在设定的非劣效范围内（1天）。后续2-4周期的疗效终点与第1周期结果一致，但与非格司亭相比，艾贝格司亭α 组3级/4级中性粒细胞减少、4级中性粒细胞减少的发生率较低，持续时间较短。

艾贝格司亭α不良反应特征与非格司亭相同，药物治疗相关最常见的不良事件是骨痛和背痛。两组严重不良事件发生率均较低（艾贝格司亭α组5.0% vs. 非格司亭6.7%），且严重不良事件与研究药物无关。研究期间无死亡发生。该研究纳入的人群为中国患者，取得了与全球人群一致的疗效，证实了艾贝格司亭α 在中性粒细胞减少中的疗效与短效G-CSF相当，且安全性更优，为艾贝格司亭α未来上市后在我国临床实践中的应用提供了坚实可靠的循证证据。

总结

艾贝格司亭α是唯一一个与短效和长效原研G-CSF同时进行过大样本量头对头研究的药物，且在国内、外开展的3期研究中均获得阳性结果，其给药方便，长效且强效，拥有良好的安全性，为我国临床医生治疗中性粒细胞减少提供了一个新的方案。目前，艾贝格司亭α已经在美国、欧盟和中国分别递交上市申请，并获得受理用于预防肿瘤患者在化疗过程中引起的嗜中性粒细胞减少症。期待兼顾长效、强效的第三代rhG-CSF艾贝格司亭α在我国尽快获批上市，进一步丰富中性粒细胞减少症的治疗格局，为肿瘤患者长期生存保驾护航。

参考文献

1. 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会,中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会. 肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识(2019 年版). 中国肿瘤临床. 2019;17(46):876-882.
2. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会( CSCO) 肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南(2021). 临床肿瘤学杂志. 2021;7(26): 638-648
3. 张石革,马国辉,臧靖;回眸与展望——细胞集落刺激因子的临床评价[J];中国医院用药评价与分析;2005年03期.
4. 周建红,罗文苹,张日光, 等人. 聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子的临床应用进展. 医学综述. 2021; 27 (15):3067-2072.
5. John Glaspy , et al. A phase III, randomized, multi-centre, double-blind, placebo-controlled clinical trial of F-627 in women with breast cancer receiving myelotoxic chemotherapy.2018 SABCS P6-13-03
6. John Glaspy , et al. A Phase III, Randomized, Multi-Center, Open-Label, Fixed Dose, Neulasta Active-Controlled Clinical Trial of F-627, a Novel G-CSF, in Women with Breast Cancer Receiving Myelotoxic Chemotherapy. Blood 138 (2021) 4290–4291.
7. William Daley, et al. A randomized, multicenter phase III study of once-per-cycle administration of efbemalenograstim alfa (F-627), a novel long-acting dimeric rhG-CSF, for prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in patients with breast cancer. Cancer Res (2022) 82 (4_Supplement): P5-16-14.

责任编辑：Elva
排版编辑：Mikasa