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新冠病毒损伤肺部全过程揭秘&如何正确使用抗生素和激素？

2023年02月04日

现在疫情已经确确实实走进我们每个人的生活。

我们在日常工作中也会接诊很多的新冠肺炎的患者。

新冠肿瘤患者专家共识解读：专家共识解读：后疫情时代下的肿瘤患者，应该如何接种新冠疫苗？

面对新冠感染，到底什么情况下应该用药？应该用哪些药？其实现在都还有争议。

要解决这样的问题，我们或许应该首先了解新冠病毒感染以后对肺部造成的具体影响，然后才能决定。

所以，新冠病毒感染后地肺部情况到底如何呢？

现在绝大多数的资料都是集中在CT影像学的改变，但它毕竟只是表层的影像。

能不能透过影像讲本质，聊聊新冠病毒感染对肺内实质的具体影响呢？

我们今天就来聊聊这个话题。

一、新冠病毒感染后的肺部病变

2021年3月份，欧洲医学会官方杂志<Vichows Archiv>发表了一项研究。

为了分析新冠病毒感染对肺部情况的影响，同时为了能够有效结合影像学特点进行分析，研究者设置了严格的筛选标准：

1. 所有患者均罹患新冠病毒感染，并出现肺炎，最终死亡；

2. 所有患者死亡前均有配对的CT影像学表现。

这样，通过解剖患者的尸体，获得肺组织标本，就可以了解新冠病毒对肺内环境的具体影响，也能很好地和CT影像学进行一一比对，来帮助更好地指导临床实践。

最终，研究者基于新冠病毒对肺部组织的具体影响，将新冠肺炎的病程分为三个阶段。

01 | 早期阶段

蛋白膜形成

1、发病机制

2、病理特点及影像表现

如上图所示，正是新冠病毒感染人体肺泡上皮细胞的全过程。

在这个过程当中，病毒会在入胞后在细胞内完成复制，直至细胞死亡，细胞破裂后便释放出大量已经完成复制的病毒，进一步感染周围细胞。

受感染肺泡上皮死亡后，导致原有肺泡上皮完整性被破坏，于是蛋白质渗出蛋白膜形成。

蛋白膜覆盖下，原有的肺泡上皮呈浑浊，在CT下呈现出磨玻璃样改变。

02 | 中期阶段

肺泡腔灌注-纤维蛋白渗出

1、发病机制

2、病理特点及影像表现

肺泡上皮坏死后，病毒释放进入肺泡腔，于是免疫系统被激活，大量炎症细胞聚集于肺泡腔内，加重肺泡上皮的炎症反应，诱导肺泡上皮损伤，此外未被免疫细胞识别杀灭的新冠病毒进一步感染肺泡上皮细胞，导致肺泡上皮细胞死亡。

于是，在这样的作用下，肺泡上皮完整性被进一步打破，大量炎性渗出液渗入肺泡腔中，甚至灌满肺泡腔。

这个时期的影像表现有多种形式：

1、实变

因为弥漫性肺泡损伤引发肺泡腔渗出填充引发的实变

实变可以和磨玻璃成分混杂存在

2、疯狂铺路（crazy-paving pattern）

疯狂铺路是肺实质密度增高呈磨玻璃样外观，小叶间隔和小叶内间隔呈网格状增厚，其反应的是肺泡中的蛋白质沉积。

3、支气管充气征

当肺泡实变后，其包绕的支气管就会形成支气管充气征

4、空泡征（vacuolar sign）

继发于肺实变的细支气管变形和扩张

03 | 晚期阶段

肺泡重塑，彻底失去有效功能

1、发病机制

在第二阶段以后，如果人体免疫系统不能有效杀灭新冠病毒，导致肺泡上皮细胞坏死及炎症反应反复发作，那就会导致肺泡重塑（alveoli remodelling）

在病理学上表现为，肺泡外的细胞基质结构紊乱，并混杂大量纤维组织，肺泡在这种情况下会变得难以变形，即通气障碍，同时因为肺泡壁周围的间质增厚，导致换气障碍，并最终丢失有效功能。

在影像学上表现为经久不愈的扩大的实变区域，区域内的密度高度均一，外周可能合并疯狂铺路、支气管扩张等炎性渗出、蛋白沉积征象。

04 | 愈合阶段

炎症吸收

主要的发病机制是炎性纤维化的修复过程。

这个阶段最直接的表现是肺部实性病灶的逐渐消退和吸收，其中比较典型的表现是在吸收后在胸膜下出现和胸膜平行的长曲线，即胸膜下线（subpleural lines）。

二、如何理解

新冠病毒感染所致肺炎

为了更好的理解新冠病毒感染所致的肺炎及用药时机，我们整理了几个问题。

问

Q1：新冠感染到底是不是自限性疾病？

从目前的证据来看，绝大多数的新冠感染都可以在机体免疫力的杀伤下自愈，罕见转为慢性的过程，所以，新冠感染是自限性疾病，这一点应该是没问题的。

问

Q2：既然是一种自限性疾病，为什么新冠肺炎会导致这么多的患者死亡？

要理解这个问题，我们要了解新冠病毒对肺部系统的具体破坏机制，主要有以下几种方式：

第一种，病毒直接攻击肺泡上皮细胞。

病毒入侵肺泡上皮细胞，在细胞内无限复制，导致细胞裂解死亡。

第二种，病毒诱发局部炎症反应，二次攻击肺泡上皮细胞。

细胞裂解死亡后，释放出大量的病毒原液进入肺泡腔，吸引大量免疫细胞聚集，产生强烈的免疫反应。

这就相当于在肺泡内进行了一场战争（炎症-免疫反应），在你来我往当中，作为战场的肺泡腔会发生二次破坏，导致肺泡上皮细胞坏死。

第三种，在免疫力不强人群，病毒未被彻底消灭，残存病毒继续感染肺泡上皮细胞，开始新一轮循环。

……

最终，是散发肺泡损害基础上，进一步形成弥漫性肺泡损害，也就是在这个过程当中，肺泡腔内相继出现蛋白渗出、透明膜、肺泡灌注。

这个过程会导致患者呼吸功能受损，难以确保充足的氧气供应，从而导致患者死亡。

问

Q3：普通新冠肺炎的类似于急性肺损伤，严重新冠肺炎类似于急性呼吸窘迫综合症？

如下图所示，左边是一个正常的肺泡腔，正是他的收缩和舒张完成了通气和换气的过程，而右边则是一个被炎症渗出液灌满了的肺泡腔隙，一旦到了这个阶段，肺泡将失去通气、换气功能。

我们在胸外科手术患者中，经常看到一种术后并发症，叫急性肺损伤（acute lung injury），他的发病主要来自于手术中间的各种挤压等有害操作，损害了局部肺组织，引发肺泡炎症。

而一旦这个病情没有得到有效控制，会进一步恶化成为急性呼吸窘迫综合征，也就是ARDS。

普通的新冠肺炎，类似急性肺损伤；

严重的新冠肺炎，类似急性呼吸窘迫综合症。

正因为有着高度相近的病理生理改变特点，所以他们有着高度相近的临床表现。

首先，他们都表现为严重的低氧血症，需要呼吸机的正压通气。

其次，他们在影像学上都表现为大白肺。

最后，他们都特别强调有效咳痰的重要性。

在胸外科，尤其是肺部手术患者，我们都非常强调术后排痰的重要性，就是为了降低术后急性肺损伤乃至急性呼吸窘迫综合症的风险。

具体可以参考既往帖子：《肺部手术的那口痰，不咳出来可能会要了你的命》

即便面对已经发展为急性呼吸窘迫综合征的患者，我们依然强调有效排痰的重要性，甚至需要采用一种特殊的体位方便排痰，这就是最近很火的俯卧位排痰法。

它的原理就是让患者在俯卧状态下排痰，因为这样的体位特点可以让原本处于低位的痰液位置抬高，从而可以被更加有效地排出，减轻呼吸困难的症状。

因为这个排痰方法现在已经广泛应用于新冠肺炎患者，所以它又有了一个新的名字——新冠趴。

问

Q4：为什么老年人死亡病例特别多？

目前来看，因为新冠肺炎死亡的主要是老年人群体，它的可能原因主要有以下几点：

1. 老年人原本疫苗接种率就不高，而疫苗接种产生的抗体是防护新冠的重要手段。

疫苗接种对防疫的具体影响，可参考既往帖子：<既然都要得新冠，为什么非要打疫苗？>

2. 老年人原本基础肺功能就差，同样的肺功能损害在这样的人群中影响更明显。

3. 老年人肺部原本就存在不同程度的慢性纤维化改变，排痰功能原本就差，再结合老年人免疫力较差的情况，等量的病毒含量在这个群体造成的伤害将远大于年轻人。

既往研究也发现，即便是疫苗可以带来保护作用，但其在老年人中的功效依然不如年轻人，这背后可能就是老年人肺部基础情况不佳带来的影响。

问

Q5：可以用抗生素吗？具体应该什么时候用？

以前有句老话，赤脚医生有三素，抗生素，激素和维生素。说的是在很多乡下只要头疼脑热感冒发烧，那没有接受正规培训的医生就只会给这三个方法，说的其实是一种用药不对症的情况。

按理说，抗生素也就是消炎药，它处理的是细菌性感染，病毒是没有效果。

但真的是这样吗？

如前所述，新冠病毒的危害主要是损害肺泡上皮，从而导致肺泡腔灌满炎性渗出物，失去有效功能。

而一个充满了炎性渗出物的肺泡腔，没有流通功能，却充满了各种营养物质，在温暖的环境中，在受抑制的免疫功能下，是滋生细菌感染的最好的环境。

中国有句古话，叫流水不腐，户枢不蠹，说的就是这种状态。

这个背后的临界点，就是肺泡腔因灌注而失去有效的通换气功能。

换句话说，一旦突破这个临界点，就极有可能在单纯的病毒性肺炎基础上，进一步发展出细菌性肺炎。

新冠肺炎选择上抗生素，需要满足两个具体条件：

1、新冠病毒确确实实攻击了我们的肺部，引起了肺部的炎症。

2、肺部的炎症已经达到前文提到的第二个阶段，即肺泡腔灌注-纤维蛋白渗出。

这个阶段最大的特点，就是在原本的磨玻璃斑片影中，出现了实性病变，因为它的背后就是肺泡弥漫损害，也就是肺泡腔灌注。

问

Q6：可以用激素吗？具体应该什么时候用？

在体内病毒复制活跃的情况下，人体免疫系统可以通过杀灭病毒提供有益的保护作用。

但在某些情况下，人体免疫系统也可以通过无限激活局部炎症反应带来有害的破坏作用。

选择激素，就是抑制人体免疫系统，因此这个决定需要充分考虑上述两种具体情况来权衡利弊，即是否合并病毒复制，是否伴随炎症导致的次生伤害。

激素治疗的最佳人群，是体内已经没有活跃病毒，但却存在明显炎症反应，即核酸检测阴性，但肺部依然存在实性未吸收病灶的患者。

激素治疗的争议人群，是体内仍有活跃病毒，但也共存明显炎症反应，即核酸检测阳性，但肺部依然存在实性未吸收病灶的患者。

这类患者往往发病迅速，多见于老年人，这种情况要上激素，就要配合有效的抗病毒治疗才行，不然就会导致一种很尴尬的局面，即“顾头顾不了腚，顾腚顾不了头”。

抑制了免疫反应，局部的炎症消退，病毒就开始爆发，而不抑制免疫系统的话，病毒虽然消灭了，但局部炎症却在进展，肺泡的损害越来越重，患者的呼吸也越来越困难。

激素治疗的最不应该人群，是体内仍有活跃病毒，但却没有明显炎症反应的患者，即核酸检测阳性，但肺部仅表现为磨玻璃斑片影的患者。

此时肺泡上皮没有被大规模破坏，肺泡腔也没有被大量炎症介质灌注，局部的炎症并不明显，此时上激素会抑制人体免疫反应，导致病毒活跃进展。

三、病例分享

最后，分享一个阳康后肺炎患者的治疗经历。

这是一个中年男性，12月初感染新冠病毒，居家期间，采用对症处理后症状好转，核酸转阴。

12月下旬，患者联系我，说自觉胸闷不适，我担心体内遗留肺炎情况，因此建议他复查了个CT（2022.12.25），结果一看，果然出现肺炎了。

于是，我尽快给他安排住到我们医院，在和主管医生沟通后，查了核酸阴性，于是就上了小剂量激素配合抗生素进行处理（2022.12.26开始）。

一周后，复查CT，炎症消退，患者症状明显好转，办理出院（2023.1.4）。

前后治疗周期10天。

从CT的片子来看，炎症几乎全部吸收，甚至连胸膜下线都没有看到，这说明实变区域吸收非常彻底，没有遗留任何纤维结缔组织，也就是没有任何后遗症。

我个人猜测，如果没有这样使用，他的恢复可能并不会这么迅速，将来可能遗留一些慢性纤维斑痕组织，甚至演变成一个慢性的过程，而这些都是我们不愿意看到的。

下面就是治疗前后的CT改变：

结合这个病例，我有以下几点思考：

一、核酸阴性不等于肺部没问题，更不等于完全康复。

这个病例就是出院后核酸转阴后复查CT发现的肺部炎症。

此外，在有条件下，还是优先建议大家做核酸检测，而不是抗原检测。

具体可参考：<新冠抗原检测阴性，不是你麻痹大意的理由！>

二、感染新冠后，一旦有异常症状，一定记得复查CT评估肺部是否受累。

从目前来看，新冠病毒对人体的最大损害，一个是心肌炎，一个是肺炎，其中后者更为多见，因此一旦有异常，千万记得要复查CT。

而在肺部方面，因为新冠病毒不仅损害肺泡细胞，还会弱化神经系统（比如感染后导致嗅觉、味觉失灵），而后者让身体对缺氧没有反应，也就是无症状性低氧血症。

因此，单纯依赖有无症状，判断自己是否存在缺氧，是一种非常不科学的行为。

关于新冠肺炎引发味觉嗅觉失灵的解决办法，我专门整理了一个帖子，欢迎大家查看：<新冠病毒导致嗅觉味觉减退竟存在终身不愈风险！科学预防是关键>

三、综合结合患者的CT表现和核酸结果，评估病情发展阶段，选择性地联用抗生素或激素，将有助于新冠肺炎地快速康复。

参考文献：

1. The novel coronavirus pneumonia (COVID-19): a pictorial review of chest CT features. Diagn Interv Radiol. 2021 Mar;27(2):188-194.

2. Imaging and clinical features of patients with 2019 novel coronavirus SARS-CoV-2. Eur J Nucl Med Mol Imaging.2020 May;47(5):1275-1280.

3. Fibrotic progression and radiologic correlation in matched lung samples from COVID-19 post-mortems. Virchows Arch.2021 Mar;478(3):471-485.

4. COVID-19 pneumonia: a pictorial review of CT findings and differential diagnosis.

5. Vaccine effectiveness of one, two, and three doses of BNT162b2 and CoronaVac against COVID-19 in Hong Kong: a population-based observational study. Lancet Infect Dis. 2022 Oct;22(10):1435-1443.

6. COVID-19 Mortality and Vaccine Coverage - Hong Kong Special Administrative Region, China, January 6, 2022-March 21, 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022 Apr 15;71(15):545-548.

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