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【中国之声】丁培荣教授团队：揭秘新辅助免疫治疗结直肠“热肿瘤”结局

2023年01月13日

作者：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年1月，由中山大学肿瘤防治中心、中山大学附属第六医院、云南省肿瘤中心三家中心联合进行，中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授牵头的研究“Neoadjuvant Immunotherapy Leads to Major Response and Low Recurrence in Localized Mismatch Repair–Deficient Colorectal Cancer”发表于国际顶尖期刊Journal of the National Comprehensive Cancer Network（JNCCN；IF=12.693）。

【肿瘤资讯】带您一同解读该研究的重要内容。

图1.来自JNCCN

专家简历

丁培荣

教授、主任医师、博士生导师、FACS

中山大学肿瘤防治中心结直肠科副主任
广东省杰出青年医学人才（首批）
美国外科学院院士（FACS）、美国纪念斯隆凯特林癌症中心（MSKCC）访问学者
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会副主任委员
广东省抗癌协会遗传性肿瘤专业委员会主任委员
广东省医学会胃肠外科学分会副主任委员
中国医师协会结直肠遗传专委会副主任委员
中国医师学会外科医师分会MDT专业委员会青委会副主任委员
遗传性结直肠癌临床诊治和家系管理中国专家共识、中国直肠癌侧方淋巴结转移诊疗专家共识（2019版）、直肠癌新辅助治疗后等待观察策略专家共识、结直肠癌肝转移MDT临床操作共识专家组成员

何为免疫“热肿瘤”？

基因错配修复缺陷/微卫星高度不稳定性（dMMR/ MSI-H）结直肠癌（CRC）在所有CRC中占比较低，仅为12-15%；其中，直肠癌中仅有约2%。

2019年公布于美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的FOxTROT研究亚组分析数据和2020年发表于Clinical Cancer Research的研究数据显示，相较于基因错配修复完整/微卫星稳定性（pMMR/MSS）结肠癌患者，接受新辅助化疗的dMMR/MSI-H肠癌患者的肿瘤缓解率更低，疗效更差。因此，大多dMMR/MSI-H结直肠癌患者对新辅助化疗（FOLFOX）不敏感。

然而，dMMR/MSI-H CRC具有更高的肿瘤突变负荷（TMB），可产生更多的肿瘤新抗原，肿瘤组织中有大量的免疫细胞浸润。这些免疫原性特性使得理论上这类CRC对免疫治疗更加敏感，因此被称为免疫“热肿瘤”¹。

中国之声揭秘中国数据

既往不乏在结直肠癌患者中探索新辅助免疫治疗的研究，例如，探索新辅助双免治疗局部晚期结肠癌的NICHE研究²、探索新辅助双免治疗局晚期结肠癌的大样本量NICHE-2研究³和探索新辅助单免治疗局晚期直肠癌的Cercek等人的研究⁴，其肿瘤缓解率数据较好，可达60-100%。然而，这些研究的局限性在于，大多为小样本量研究，或是缺乏长期随访数据。

近期，中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授团队于Journal of the National Comprehensive Cancer Network发表了一篇回顾性研究⁵，该研究入组了2019年10月1日至2021年12月31日期间在中山大学附属第六医院、中山大学肿瘤防治中心、云南省肿瘤中心接受以PD-1抑制剂为基础的新辅助治疗的dMMR/MSI-H CRC患者，旨在评估新辅助PD-1抑制剂治疗对dMMR CRC的疗效和可行性，同时报告了该人群的长期生存数据。该研究的终点为总生存期（OS）和无病生存期（DFS）。

该研究共入组73例患者。其中，大多数患者为局部晚期结直肠癌， 19例（26.0%）临床分期为cT4a，29例（39.7%）临床分期为cT4b。大多数患者(79.5%)接受的是PD-1抑制剂单药治疗，包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗。

本研究收集并整理的关键数据包括肿瘤分期、MMR/MSI状态、肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤缓解数据、肿瘤退缩分级（TRG）、治疗相关不良反应、手术并发症、术后治疗、随访数据、无病生存期（DFS）和总生存期（OS）等。

在疗效方面，62例(84.9%)患者实现了影像学评估的客观缓解，其中17例(23.3%) 获得完全缓解(CR)，45例(61.6%)获得部分缓解，中位缓解时间为9.6周。cT4a/4b 期患者的缓解率与cT2-3期患者无差异（84.0% vs.85.4%；P=0.999）。

共有50例患者接受了手术。40例患者(57.1%)为CR，9例患者为疾病稳定（SD），1例为疾病进展（PD）。17例CR患者未行手术，采取观察等待策略。

中位随访17.2个月（3.4-45.1个月）后，未达到中位无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）。在接受手术或达到CR的患者中，2年肿瘤特异性无病生存DFS率和OS率*均为100%。

*肿瘤特异性生存率是指除外死于合并症或其他原因的病例,在一段时间内未因肿瘤本身及其并发症死亡的病例占总研究对象的百分比。

在安全性方面，新辅助治疗期间，8例患者发生了3-4级不良事件，4例需要紧急干预。4例患者出现严重术后并发症，其中3例需要二次手术。

如何评价该研究？

首先，该研究随访时间相对较长，中位随访时间为17.2个月，其中16例患者的随访时间超过24个月。

其次，该研究证实，以PD-1抑制剂为基础的新辅助治疗会为dMMR/MSI-H局晚期肿瘤带来高缓解率。使用PD-1抑制剂进行新辅助治疗可使dMMR/MSI-H局晚期CRC的缓解率为84.9%，病理缓解率/临床缓解率（pCR/cCR）为61.6%。

再者，该研究证实以PD-1抑制剂为基础的新辅助治疗dMMR/MSI-H局晚期CRC的复发率较低。在接受手术或达到cCR的患者均未出现复发或肿瘤相关死亡，2年复发率(0%)明显低于既往FOxTROT试验（15.1%）。

基于以上几点，研究者认为，新辅助免疫疗法可能为局部dMMR/MSI-H CRC患者提供长期获益。

尽管如此，需辩证看待该研究的局限性。

首先，入组患者的治疗方案各异。大多数患者接受PD-1抑制剂单药治疗，少数接受联合治疗，甚至多种PD-1抑制剂。其次，治疗周期无统一标准，因此疗效可能受到影响。再者，尽管随访时间相对较长，但仍不足以确定新辅助PD-1抑制剂治疗的生存获益，未来需要更长期的随访数据加以证实。

小结

丁培荣教授团队牵头的这项回顾性、观察性研究聚焦于结直肠癌新辅助免疫治疗，以MMR/MSI分子分型指导结直肠癌免疫治疗决策，从肿瘤缓解、手术切除率、长期生存、复发率等多方面分析了以PD-1抑制剂为基础的新辅助治疗的疗效，客观全面，值得阅读。

期待该研究后续有更深入的探索。

参考文献

1.张旋,武涛,李进莎,李国钰,李权,董超,李婷,杨仁芳,李云峰.新辅助免疫治疗：dMMR/MSI-H局部进展期结直肠癌患者的“黎明之光”[J].中华结直肠疾病电子杂志,2021,10(04):404-408.
2.Chalabi M, Fanchi LF, Dijkstra KK, et al. Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers[J]. Nat Med, 2020,26(4): 566-576.
3.Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S808-S869. 10.1016/annonc/annonc1089
4.Cercek A, Dos Santos Fernandes G, Roxburgh CS, et al. Mismatch repair-deficient rectal cancer and resistance to neoadjuvant chemotherapy[J]. Clin Cancer Res, 2020, 26(13): 3271-3279.
5. Xiao BY, Zhang X, Cao TY, Li DD, Jiang W, Kong LH, Tang JH, Han K, Zhang CZ, Mei WJ, Xiao J, Pan ZZ, Li YF, Zhang XS, Ding PR. Neoadjuvant Immunotherapy Leads to Major Response and Low Recurrence in Localized Mismatch Repair-Deficient Colorectal Cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2023 Jan;21(1):60-66.e5. doi: 10.6004/jnccn.2022.7060. PMID: 36630898.

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Bree

2023年01月28日

孙永琦

商丘市第三人民医院 | 肿瘤内科

谢谢分享

2023年01月13日

梁启廉

广东医科大学附属医院 | 肿瘤科

很好的临床研究结果，期待更深入的探索。

2023年01月13日

崔艳东

叶县人民医院 | 肿瘤科

揭秘新辅助免疫治疗结直肠“热肿瘤”结局