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再放e彩 | TTFields联合帕博利珠单抗及替莫唑胺改善新诊断胶质母细胞瘤患者生存：2-THE-TOP研究更新

2023年01月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

黄仁华

肿瘤学博士
上海交通大学医学院附属仁济医院放射治疗科副主任医师
上海市抗癌协会放射治疗青委会委员
上海市浦东新区医学会放射专委会委员
上海-渥太华联合医学院本科生导师
2005年起长期从事恶性肿瘤放射治疗工作，积累了丰富的临床经验，包括肿瘤放射治疗，全身化疗，分子靶向治疗及免疫治疗。
专业方向：恶性肿瘤放射治疗（神经系统原发继发肿瘤，脑胶质瘤，乳腺癌，肠癌，骨转移等）
第一作者及通讯作者发表SCI论文7篇，单篇IF:8.7分，中文核心期刊10余篇。第一发明人申请专利一项，第二发明人发表专利三项。作为副主编撰写专业书籍1本，参译1本，参编3本。主持基金二项，参与国自然面上及市科委项目等科研工作。

研究题目

2-THE-TOP：肿瘤电场治疗+帕博利珠单抗+替莫唑胺维持治疗新诊断的胶质母细胞瘤患者的初探性II期研究

研究背景

已经证实TTFields+TMZ引起抗增殖作用并增加免疫效应细胞向肿瘤微环境聚集，通过抗PD-1治疗进一步增强免疫应答以放大治疗效果
TTFields已被证明可通过STING和AIM2炎症小体的1型干扰素(T1IFN)通路诱导抗肿瘤免疫，因此TTFields治疗可协同免疫检查点抑制剂延长ndGBM患者的生存期

研究目的

报告2-THE-TOP研究(NCT编号：03405792)的结果(截至2022年2月16日)，一项II期、初探性、前瞻性、单臂研究，评估TTFields+帕博利珠单抗+TMZ维持治疗 vs 匹配对照组中ndGBM患者的无进展生存期(PFS)(EF-14研究)。

研究方法

对26例新诊断的WHO 4级GBM患者进行帕博利珠单抗、TTFields和TMZ维持治疗的联合治疗。为了区分TTFields与帕博利珠单抗的免疫影响，TTFields在TMZ的第1个周期开始应用，帕博利珠单抗（200mg Q3Wks）在第2个周期开始应用，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性（以发生者为准）或继续治疗至2年（图1）。

图1. 研究流程

本研究的主要终点为与匹配对照组比较PFS（Ⅲ期EF-14研究），次要终点包括三联疗法的毒性和耐受性，相比对照的总生存期（OS）和缓解率，以及帕博利珠单抗增强TTFields引起的胶质瘤特异性免疫反应，探索性终点包括TTFields免疫激活的代谢组学特征，血清和尿液中的TTFields+帕博利珠单抗以及原发性肿瘤样本中突变负荷与帕博利珠单抗+TTFields应答的相关性（表1）。

表1. 研究终点

研究结果

约75%的患者为男性；中位年龄为60.5岁；14例(54%)患者仅进行活检或部分切除
19例(73%)患者为MGMT启动子非甲基化状态；3例(12%)患者为IDH突变状态
截至2022年2月16日：
　—7例(27%)患者无进展
　—14例(54%)存活，中位随访16.8个月
在调整了关键预后因素的Cox回归分析中，PFS的P值达到0.033，OS的P值达到0.020

表2. 关键研究终点结果

分子分析证实了通过T1IFN轨迹强化T细胞活化，这与T细胞受体(TCR)αβ克隆扩增高度相关(斯皮尔曼相关系数=-0.8；P=0.014)，并定义了TTFields治疗效果基于T细胞的基因标记
三联疗法报告的最常见严重不良事件为血栓形成n=4(15%)、癫痫发作n=3(12%)和代谢紊乱n=2(8%)

研究结论

TTFields (200kHz)+TMZ+帕博利珠单抗(200mg IV q3w)的三联方案在ndGBM患者中表现出良好的疗效和耐受性
与EF-14研究中匹配对照组患者相比(7.9个月)，PFS延长(12.1个月)(HR=0.46，P=0.033)
与EF-14研究中匹配对照组患者相比(15.9个月)，2-THE-TOP研究患者中位OS延长(25.2个月，P=0.020)
计划进行III期研究

研究解读

胶质母细胞瘤是恶性程度最高的脑肿瘤之一，目前的标准治疗方案是手术+同步放化疗+TMZ维持治疗，但几乎所有患者都会复发，中位生存期约为14.6个月。胶质母细胞瘤通常被认为是免疫治疗的“沙漠”，由于缺少免疫细胞浸润，免疫药物单药治疗胶质母细胞瘤效果非常有限。肿瘤电场治疗（TTFields）已获批用于与替莫唑胺联用治疗新诊断胶质母细胞瘤和作为单一疗法治疗复发胶质母细胞瘤，有研究显示TTFields可以破坏对癌细胞活力和肿瘤进展至关重要的细胞过程，包括免疫调节作用。TTFields+TMZ引起抗增殖作用并增加免疫效应细胞向肿瘤微环境聚集，通过抗PD-1治疗进一步增强免疫应答以放大治疗效果。基于这些前期研究，TTFields+PD-1抑制剂+TMZ维持治疗的三联疗法或许可以进一步改善新诊断胶质母细胞瘤患者的预后。从这项2-THE-TOP研究中期结果我们可以看到这种三联疗法的安全性和耐受性是可接受的，疗效方面客观缓解率（ORR）达到40%，相比对照组显著延长了患者的中位无进展生存期（从7.9个月提高到12.1个月）、12个月的无进展生存率（从20.4%提高到52.4%）以及2年的总生存期（从19.2%提高到57.8%），患者的总生存期也从15.9个月提高到25.2个月。这项研究初步证实了三联疗法能够使胶质母细胞瘤患者生存获益，期待后续III期临床研究结果发布。

参考文献

1. Voloshin T et al. Cancer Immunol Immunother. 2020;69(7):1191-1204.
2. Rominiyi O, et al. Br J Cancer. 2021;124(4):697-709.8. Mun EJ, et al. Clin Cancer Res. 2018;24(2):266-275.
3. Silginer M et al. Cell Death Dis. 2017;8(4):e2753.
4. Chen D, et al. J Clin Invest. 2022;132(8):e149258.

ZMCNNP20221223005
Expire Date 2023/12/23

责任编辑：肿瘤资讯-Hedy
排版编辑：肿瘤资讯-CYX