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真实世界数据：达拉非尼联合曲美替尼，双靶狙击BRAF突变肺癌

2022年12月08日

来源：肿瘤资讯

BRAF突变已被确认为多种实体瘤中的驱动基因，可导致MAPK下游细胞信号转导通路的持续激活，促使恶性细胞生长、增殖。2%~4%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的肿瘤中存在BRAF突变，且其中约一半为V600E突变型。
基于亮眼的临床研究结果，达拉非尼与曲美替尼双靶向联合疗法已在全球多个市场获批，用于BRAF^V600突变转移性NSCLC的治疗。近期，有研究者报道了这一双靶治疗在真实世界中应用于BRAF^V600突变型NSCLC患者的数据，进一步确证了达拉非尼联合曲美替尼的卓越疗效。

BRAF突变促进肺癌发生发展，临床研究催生双靶疗法

BRAF突变被认为是肺癌等多种恶性肿瘤的促进因素。BRAF突变的NSCLC患者中，约有一半为BRAF激酶结构域外显子15中密码子600处的谷氨酸被缬氨酸取代，即V600E突变型。这种突变强烈激活RAF-ERK信号通路，通过促进细胞生长和增殖并抑制凋亡发挥致癌驱动作用。

靶向抑制BRAF突变的达拉非尼能够有效控制BRAF突变肺癌的病情进展。在BRAF突变的NSCLC患者中，与单独使用达拉非尼抑制BRAF相比，联合应用曲美替尼抑制BRAF下游丝裂原活化蛋白激酶（MEK）可进一步其提高临床疗效。既往II期临床研究结果显示，初治患者与经治患者的总缓解率（ORR）分别达到63.9%和68.4%；中位无进展生存期（PFS）分别为10.8个月和10.2个月，中位总生存期（OS）分别为17.3个月和18.2个月。因此，在初治或既往接受过治疗的BRAF^V600E突变的NSCLC患者中，达拉非尼联合曲美替尼皆可发挥显著的抗肿瘤活性，且具有可控的安全性。这一双靶疗法有望为BRAF突变肺癌的临床诊疗带来巨大变革。

真实世界研究GFPC 01-2019再度验证双靶疗法临床获益

为进一步确证达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗的临床获益，一项名为GFPC 01-2019的真实世界研究评估了这一双靶方案获批后，在临床实践中的疗效与安全性。

研究概况及患者基线情况

这项在法国开展的回顾性多中心研究纳入了40例2015年10月至2019年3月期间在真实世界中接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的晚期BRAF^V600E突变的NSCLC成人患者，不考虑其治疗线数。入组患者接受达拉非尼（150mg，每日2次）联合曲美替尼（2mg，每日1次）作为一线或二线及以上治疗。研究的主要终点是受试患者的PFS和OS，次要终点是根据治疗线亚组描述患者特征、PFS和OS，以及达拉非尼联合曲美替尼的安全性。

研究收集了患者确诊时的临床特征信息，包括年龄、性别、吸烟状况、肿瘤组织学类型、癌症分期、转移灶数量和部位、ECOG评分、体重下降和癌症相关症状。入组患者的平均年龄为70.1（49 ~ 94）岁，55%的患者为女性。所有患者均有BRAF^V600E突变，无伴随突变。67.5%为既往或当前吸烟者。87%的患者在诊断时ECOG体能状态评分为0 ~ 1分，76%的患者存在体重减轻。

75%的患者在诊断时已达到IV期，开始治疗时这一比例达到95%。患者的主要转移部位为胸膜（48%）、骨（40%）、肺（33%）和脑（13%）。9例患者为初诊，在一线接受达拉非尼联合曲美替尼治疗。二线及以上治疗者31例，其中二线治疗15例，三线治疗8例；在这31例患者中，化疗是主要的一线治疗（90%）。

疗效结果及安全性

截至2020年10月的分析显示，经过中位16.5个月的随访后，在达拉非尼联合曲美替尼治疗下，有19例患者存活，29例疾病发生疾病进展；8例患者在疾病进展后继续接受达拉非尼联合曲美替尼治疗。所有患者接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的中位持续时间为14.1个月。9例一线使用双靶联合方案的患者中位治疗持续时间为17.5个月，31例后线治疗的患者为14.1个月。

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达拉非尼联合曲美替尼用于初治或经治BRAF突变患者的PFS及OS

所有患者的中位PFS和OS分别为17.5（95% CI 7.1 ~ 23.0）个月和25.5（95% CI 16.6 ~未达到）个月。9例一线治疗患者的中位PFS为16.8（95% CI 6.1 ~ 23.2）个月，中位OS为21.8（95% CI 1.0 ~未达到）个月；31例接受二线及以上治疗的患者中位PFS和OS分别为16.8（95% CI 6.1 ~ 23.2）个月和25.5（95% CI 16.6 ~未达到）个月。安全性方面，不良事件导致7例（18%）患者永久停药，8例（20%）中断治疗，12例（30%）降低剂量。

双靶治疗真实世界再显身手，卓越疗效改写BRAF突变诊疗

GFPC 01-2019研究所获得的真实世界数据表明，在真实世界和临床试验中，BRAF^V600E突变的转移性NSCLC患者无论既往是否接受过治疗，使用达拉非尼联合曲美替尼的疗效和安全性相当。

这一真实世界研究纳入的BRAF^V600E突变患者年龄偏大，且大多存在吸烟史。这些特征与既往临床研究基本一致。研究得到了17.5个月的中位PFS和25.5个月的中位OS。尽管未进行比较，但现有数据提示，达拉非尼联合曲美替尼的疗效显著优于既往的临床疗法。既往研究中BRAF^V600E突变晚期肺癌患者的PFS不足9个月，一线治疗后PFS不足10个月，二线治疗后不超过5个月。

此外，该研究还提示，达拉非尼联合曲美替尼的双靶治疗优于单独的BRAF抑制治疗。EURAF回顾性研究曾评估不同BRAF抑制剂（维莫非尼、达拉非尼或索拉非尼）用于BRAF突变晚期NSCLC治疗的效果，仅得到5个月的中位PFS和10.8个月的中位OS。

相较于免疫治疗，达拉非尼、曲美替尼双靶方案也别具优势。近年来，抗PD1/PD-L1药物等免疫治疗也成为了治疗NSCLC的重要手段。在二线或二线以上的BRAF^V600E突变患者中，PD1/PD-L1抑制剂治疗达到的中位PFS仅有5.3个月；且相关研究样本量较少，缺乏参考性。

GFPC 01-2019真实世界研究再次验证了达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗的卓越能力，疗效及安全性结果与既往II期临床研究数据相当。这一方案在治疗BRAF^V600E突变NSCLC的临床实践中同样能够实现良好的生存改善，且副反应可控。因此，对于BRAF^V600E突变NSCLC患者而言，无论患者既往是否接受过治疗，达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗都是安全强效的首选方案。

参考文献

Auliac JB, Bayle S, Do P, et al. Efficacy of Dabrafenib Plus Trametinib Combination in Patients with BRAF V600E-Mutant NSCLC in Real-World Setting: GFPC 01-2019. Cancers（Basel）. 2020;12（12）:3608. Published 2020 Dec 2.