首页 > 文章详情

肺癌脑转移何解？塞瑞替尼见真章

2022年12月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一。由于疾病的进展，部分患者可能发生中枢神经系统（CNS）的转移，预后不良。对于肺癌脑转移患者，既往临床缺乏有效的治疗手段。小分子口服间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂塞瑞替尼的出现为这一领域带来了曙光，在脑转移灶的治疗中彰显出卓越疗效。

肺癌脑转移预后不良，治疗手段有限

肺癌的转移主要源于恶性细胞脱离原发灶、穿透血管，通过血流侵害肺部以外的正常组织。丰富的血供导致脑部成为肺癌转移的常见部位。历史数据显示，肺癌的脑转移发生率为18%~61%。脑转移患者通常预后较差；若转移灶未经治疗，伴随脑水肿、颅内压增高等并发症，患者可能会在1 ~ 2个月内死亡。与其他转移不同，中枢神经系统转移往往导致患者的全身治疗被迫中断，转而进行姑息治疗。而针对肺癌脑转移灶，临床现行的治疗手段主要为神经外科治疗和脑部放疗。这些治疗通常获益有限，并不能改善每个患者的预后。为避免或延缓并发症的发生、消减肺癌脑转移灶，学界针对肺癌脑转移患者的治疗展开了诸多探索。

初代ALK TKI增加脑转移发生率，且对脑转移灶疗效不佳

随着越来越多肺癌驱动因素的发现，靶向相关信号通路的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）被引入非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。与以铂类为基础的化疗方案相比，这些TKI药物能够使患者获得更佳的疾病控制，实现更好的缓解水平，达到更长的生存期；尤其让晚期肺癌患者的治疗成为了可能。

间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变存在于大约3%~7%的NSCLC患者中，且在无吸烟史的年轻男性肺腺癌患者中更常见。ALK融合蛋白能够导致下游P13K-AKT-Mtor、RAS-MAPK-ERK、JAK-STAT等通路的持续激活，进而刺激恶性细胞生长增殖、抑制其凋亡，被认为与肺癌的发生发展密切相关。

初代ALK TKI克唑替尼通过ATP竞争性机制实现对ALK通路的靶向抑制，相较于化疗具备更优越的疗效，一度被作为ALK阳性肺癌的标准治疗。然而，研究发现肺癌患者在化疗（培美曲塞+顺铂）方案下，脑外进展的发生率相对更高；接受克唑替尼治疗时，则可能更频繁地发生CNS疾病进展。近1/3接受克唑替尼治疗的患者在治疗的第一年出现CNS转移，且相当一部分患者的脑转移灶是肿瘤进展的唯一部位¹。这一现象被认为与ALK基因参与神经发生相关。

此外，II期PROFILE 1005研究和III期1007研究的联合分析显示，在接受克唑替尼治疗后，基线无脑部受累的患者有20%在中位29.9周的治疗后发生脑转移，其中大多数维持了全身缓解，提示克唑替尼在CNS中浓度不足。有研究尝试增加剂量或联合放疗，以期增加克唑替尼在脑部的疗效；然而这些方法可能造成眼部毒性和CNS放射性坏死等严重副反应²。

塞瑞替尼惠及脑转移患者，血脑屏障穿透性为疗效关键

ASCEND系列研究的积极数据表明，第二代ALK TKI塞瑞替尼对ALK阳性肺癌患者具有卓越疗效，且能够克服克唑替尼耐药、有力控制CNS转移灶。I期ASCEND-1研究显示，塞瑞替尼在既往接受过ALK TKI治疗的患者中实现了56.4%的脑内总缓解率（ORR），在未经ALK TKI治疗的患者中实现了72.3%的ORR³。II期ASCEND-2研究中，基线脑转移的患者经塞瑞替尼治疗后实现了33%的脑内ORR和74%的脑内疾病控制率（DCR）⁴。III期ASCEND-4研究对塞瑞替尼和化疗分别作为ALK阳性晚期肺癌患者一线治疗进行了比较，结果显示，无论患者是否存在脑转移，接受塞瑞替尼均能实现生存获益；脑转移患者接受塞瑞替尼治疗后，中位无进展生存（mPFS）显著改善（10.7个月vs 6.7个月）⁵。

图片5.png

ASCEND-4研究PFS数据：（i）基线脑转移患者；（ii）基线无脑转移患者

ASCEND-7研究则专门纳入了存在脑和/或软脑膜转移的ALK阳性NSCLC患者，旨在评估塞瑞替尼治疗肺癌CNS转移的疗效和安全性。结果显示，存在活动性脑转移的患者中，既往接受过ALK TKI治疗的ORR超过30%，未接受过ALK TKI治疗的ORR超过50%。存在软脑膜癌灶的患者接受塞瑞替尼治疗，全身ORR也能达到16.7%，DCR高达66.7%。脑脊液和血浆样本的检测结果也显示，塞瑞替尼可穿透血脑屏障、治疗颅内病灶⁶。

这些亮眼结果均来自于塞瑞替尼良好的血脑屏障透过性。数据显示，克唑替尼对脑脊液的渗透率仅有0.26%，而塞瑞替尼的脑脊液穿透率则高达15%²。因此，塞瑞替尼用于未经治的肺癌脑转移患者能够发挥显著疗效；即使患者既往接受过多重化疗或者初代ALK TKI治疗，接续使用塞瑞替尼治疗依然能够达到脑转移灶的良好控制。

临床实例证实，塞瑞替尼用于肺癌脑转移患者安全有效

塞瑞替尼对肺癌脑转移的疗效也在临床实例中得到了彰显。上海交通大学医学院附属第二医院曾报道一例57岁男性肺癌患者，术后初始接受顺铂、培美曲塞和贝伐珠单抗治疗；后接受分子检测显示为ALK阳性，遂口服克唑替尼250mg每日2次。在接受克唑替尼治疗2年后，患者出现头痛症状，经头颅磁共振成像（MRI）显示脑部多发病灶，考虑疾病进展与转移。患者停止克唑替尼治疗后，开始口服塞瑞替尼（450mg/天）。结果显示，患者对塞瑞替尼反应良好，头颅MRI显示脑内病变显著减少。患者后续维持塞瑞替尼治疗，过程中有25个月未发生颅外或颅内肿瘤进展。

图片6.png

患者头颅MRI结果：（A&C）塞瑞替尼治疗前；（B&D）塞瑞替尼治疗后

上交大团队指出，该病例在克唑替尼治疗初期表现出良好的反应，但最终因出现脑转移灶、疾病进展而停药。转为塞瑞替尼二线治疗后，脑内转移灶的大小和数量均显著减少，且持续治疗过程中未发现颅外或颅内肿瘤进展的证据。因此，塞瑞替尼对克唑替尼获得性耐药的ALK阳性NSCLC脑转移患者具有深刻疗效，对于CNS转移灶的控制具有良好效果。

总而言之，初代ALK TKI可能增加肺癌脑转移发生的风险，也不足以满足肺癌脑转移治疗的临床需求。第二代ALK TKI塞瑞替尼为这一困局提供了解决方案。无论是在临床研究还是实践中，塞瑞替尼都体现出了对肺癌脑转移的卓越效果，其能够更好地通过血脑屏障，在脑部达到更高的浓度和药效，实现对脑转移灶的有力控制。

MCC 号TML2212576 有效期 2023-12-08，资料过期，视同作废。

参考文献

[1] Rybarczyk-Kasiuchnicz A, Ramlau R, Stencel K. Treatment of Brain Metastases of Non-Small Cell Lung Carcinoma. Int J Mol Sci. 2021;22(2):593. Published 2021 Jan 8.
[2] Wrona A, Dziadziuszko R, Jassem J. Management of brain metastases in non-small cell lung cancer in the era of tyrosine kinase inhibitors. Cancer Treat Rev. 2018;71:59-67.
[3] Kim DW, Mehra R, Tan DSW, et al. Activity and safety of ceritinib in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-1): updated results from the multicentre, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2016;17(4):452-463.
[4] Crinò L, Ahn MJ, De Marinis F, et al. Multicenter Phase II Study of Whole-Body and Intracranial Activity With Ceritinib in Patients With ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Chemotherapy and Crizotinib: Results From ASCEND-2. J Clin Oncol. 2016;34(24):2866-2873.
[5] Soria JC, Tan DSW, Chiari R, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study [published correction appears in Lancet. 2017 Mar 4;389(10072):908]. Lancet. 2017;389(10072):917-929.
[6] Chow LQM, Barlesi F, Bertino EM, et al. ASCEND-7: Efficacy and Safety of Ceritinib Treatment in Patients with ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer Metastatic to the Brain and/or Leptomeninges. Clin Cancer Res. 2022;28(12):2506-2516.
[7] Zhu Z, Chai Y. Crizotinib resistance overcome by ceritinib in an ALK-positive non-small cell lung cancer patient with brain metastases: A case report. Medicine (Baltimore). 2017;96(45):e8652.

责任编辑：车芸华
排版编辑：Winnie