2022年12月12日，美国食品药品监督管理局（FDA）已加速批准了KRAZATI™ (Adagrasib)用于KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者，这些患者先前至少接受过一次全身治疗。该适应症加速批准是基于支持注册的2期临床试验KRYSTAL-1队列中的43%客观缓解率（ORR）和80%疾病控制率(DCR)。
12月7-9日于瑞士日内瓦召开的欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学大会（ESMO-IO）上，KRASG12C抑制剂Adagrasib首次披露了KRYSTAL-7 2期研究和KRYSTAL-1 1b期研究队列的初步结果(LBA41)，Adagrasib联合帕博利珠单抗方案用于KRASG12C突变的晚期/转移性NSCLC一线治疗显示出了良好的耐受性和初步疗效。
本次特邀上海交通大学附属胸科医院陆舜教授为大家解读研究结果，展望KRASG12C突变NSCLC靶向治疗领域探索方向与前景。
国家卫生健康突出贡献中青年专家，上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，国家重点专项首席专家，享受国务院特殊津贴
上海交通大学附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任
中国抗癌协会理事，肺癌专业委员会前任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 ，希斯科基金会副理事长
DIA中国区顾问委员会主席
上海市医学会肿瘤学会前任主任委员
中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专家委员会主任委员
上海市医师协会肿瘤科分会会长，肿瘤内科专科规培组长
美国临床肿瘤协会（ASCO)中国区代表
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编，Lung Cancer 副主编，The Oncologist杂志编委
上海市抗癌协会常务理事
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
作为负责人主持科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；国家新药创新重大专项，863重大课题子课题2项；国家自然基金重点项目，肺癌专项和面上项目
中国抗癌协会科技奖一等奖；上海市医学科技奖一等奖；华夏医学科技奖二等奖；上海市科技进步一等奖；上海交通大学校长奖; 2018年获得仁心医者·上海市杰出专科医师提名奖，2021获“药明康德生命化学研究奖”
研究简介
研究背景
既往研究表明在西方人群中约25%的NSCLC会发生KRAS 突变2，约14%的肺腺癌会发生 KRASG12C 突变3。KRASG12C发生率在中国NSCLC中约3%，但中国肺癌患者基数巨大，KRASG12C突变人群数量亦不容小觑。
Adagrasib 是一种具有独特特征的KRASG12C 抑制剂，包括长半衰期（23小时）、剂量依赖性药代动力学特征和较高颅内渗透性4,5。Adagrasib在KRASG12C 突变的多个实体瘤中显示了其临床活性，包括NSCLC和经治/未经治 CNS 转移患者5–9。
既往已有多项数据支持Adagrasib与免疫联合治疗的意义。在临床前模型中，Adagrasib联合抗PD-1抗体能够增强免疫应答和疗效10。在接受Adagrasib治疗的肿瘤患者中也观察到了先天和适应性免疫应答增强11。
研究设计
在本次公布数据中，分别评估了KRYSTAL-1和KRYSTAL-7研究中Adagrasib 400mg BID + 帕博利珠单抗 200mg IV Q3W在未经治疗的KRASG12C突变NSCLC患者中的初步安全性和有效性。(图1)
KRYSTAL-1为多队列设计，旨在探索Adagrasib单药或联合治疗用于KRASG12C突变晚期实体瘤患者的有效性和安全性。1b期队列中7名患者入组使用了Adagrasib +帕博利珠单抗治疗，主要研究终点为安全性评估。
KRYSTAL-7是一项探索Adagrasib联合免疫治疗用于KRASG12C突变晚期NSCLC一线治疗的Ⅱ期研究。 研究的主要终点是由盲法独立评审中心（BICR）评估（RECIST v1.1）的客观缓解率（ORR）。
图1 KRYSTAL-1 1b 期和KRYSTAL-7 2期队列设计
研究结果
安全性及有效性(KRYSTAL-1)：在KRYSTAL-1研究中，7名可评估患者的报告了初步的研究结果（中位随访19.3个月）。在不同PD-L1表达水平患者中，ORR为57% (4/7)，DCR为100%。4例缓解患者的持续缓解时间＞9个月，其中仍在接受治疗的2例患者，缓解持续时间超18个月。4例患者出现3级TRAEs，无4或5级TRAEs。(图2)
图2 KRYSTAL-1 (1b 期) 研究中的肿瘤缓解情况
人口统计学和基线特征(KRYSTAL-7)：KRYSTAL-7研究中75例患者各基线特征如下。入组患者中位年龄66岁，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分（PS）0分和1 分分别占比35%和65%；PD-L1状态<1%、1-49%、≥50%人群分别占比15%、37%和48%。(图3)
图3 KRYSTAL-7 研究的人口学和基线特征
安全性评估(KRYSTAL-7)： KRYSTAL-7研究中共计完成了75例患者的安全性评估。治疗相关不良事件（TRAEs）有1~2级（39%）、3级（40%）和4级（4%）；未观察到5级TRAE。
ALT和AST升高的中位时间分别为第26天和第37天；仅1例患者在3个月后出现与治疗相关的ALT/AST升高。研究中ALT/ AST的增加与任一种药物作为单一疗法时一致，3级肝功能测试（LFT）的总发生率增加9%。
23/75（31%）患者因TRAEs导致Adagrasib剂量减量，31/75（41%）患者剂量暂停。2/75（3%）患者因TRAEs停用两种药物，2/75（3%）患者仅停用帕博利珠单抗。（图4）
图4 KRYSTAL-7研究中的治疗相关不良事件
疗效评估(KRYSTAL-7)：数据截止至2022年8月30日，中位随访时间3.5个月。在可进行临床评估并接受至少一次研究扫描的患者中，Adagrasib联合帕博利珠单抗在所有PD-L1亚组中显示出较好的初步临床活性，ORR为49%，DCR为89%。PD-L1 TPS ≥50%患者缓解率为59% (13/22)；PD-L1 TPS 1–49%患者缓解率为48% (10/21) ；PD-L1 TPS <1%患者缓解率为30% (3/10)。（图5,6）
研究中位TTR(Time to response)为1.4个月；26例缓解患者中，6例在治疗＞2个月后达到缓解。66%（35/53）的患者正在接受治疗，包括24例缓解患者。数据截止前，入组时间≥6个月的可评估患者亚组中（n=25），该部分患者的ORR为56%（14/25）。
图5 KRYSTAL-7研究中的肿瘤缓解情况
图6 KRYSTAL-7研究中与基线相比的最佳肿瘤变化
研究结论
在初步分析中，Adagrasib +帕博利珠单抗联合使用显示出可控的安全性，与任一单药治疗一致，且导致停药的TRAEs发生率较低
肝脏相关TRAEs主要为低级别，多发生在治疗早期，仅1例患者在3个月后
Adagrasib联合帕博利珠单抗在所有PD-L1亚组中显示出初步临床活性
基于以上发现，计划进行3期NSCLC一线治疗试验，在不同PD-L1表达状态患者中比较同时Adagrasib 400 mg BID + 帕博利珠单抗治疗 vs 标准疗法（SOC）
专家点评
后线治疗FDA获批，KRASG12C突变患者迎来二线治疗新选择
在过去的几十年中，NSCLC的靶向治疗进展迅速，临床治疗进入了靶向时代。由于突变亚型中缺乏药理学靶向口袋，KRAS曾被认为是“不可成药靶点”。既往研究显示KRASG12C突变是NSCLC患者的不良预后因素，未满足的医疗需求很大。近年来，KRAS直接靶向药物研究取得了飞跃式的进展，2021年Sotorasib的获批揭开了KRASG12C靶向治疗的序幕。
基于今年KRYSTAL-1研究公布的ORR(43%)和DCR(80%)数据，FDA在12月12日加速批准了 Adagrasib的上市，用于治疗携带KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者先前至少接受过一种全身性疗法。这是FDA 批准的第二款KRASG12C抑制剂，我们非常高兴KRASG12C突变人群迎来了新的选择，也给中国肺癌领域医生及肺癌患者一剂强心针，期待未来更多Adagrasib国内临床研究结果的公布。
长远来看，KRAS突变患者是一个复杂的群体，随着KRASG12C靶向药物出现，临床治疗武器增多的同时，医生面临更加复杂的治疗选择问题。共突变情况、PD-L1表达水平等都将影响KRASG12C人群的治疗决策。Adagrasib作为KRASG12C抑制剂的先锋，后续的探索数据将指引我们未来的更多的探索方向，尝试解决实际临床问题，为患者带来切实的获益。
联合免疫初步结果表现积极, Adagrasib带来一线治疗新希望
KRYSTAL-7和KRYSTAL-1研究代表了评估 KRASG12C抑制剂联合免疫治疗的 NSCLC 患者一线治疗最大数据集。从本次更新的数据来看，KRSTYAL-7研究中Adagrasib联合帕博利珠单抗表现出积极的初步临床活性 (ORR为 49%，DCR 89%)。在安全性方面，KRYSTAL-7研究中联合帕博利珠单抗的3级和4级TRAEs发生率分别为40%和4%。KRYSTAL-1 1b期队列的安全性和有效性与在 KRSTYAL-7 中观察到的一致。
值得指出的是，KRYSTAL-7研究中ALT/ AST的增加与任一种药物作为单一疗法时一致，且导致停药的TRAEs发生率较低。本次公布的KRYSTAL-7的数据的中位随访时间为3.5个月，虽然目前随访时间较短，Adagrasib联合免疫治疗在安全性上表现出了一定优势，可能为这类患者提供一种无需化疗的一线治疗选择，进一步的结果尚需要更多的样本量和更长的随访时间来验证。基于本次KRYSTAL-7联合免疫治疗的初步数据，Mirati计划依据PD-L1的表达水平，进行一项Adagrasib 联合帕博利珠单抗对比标准治疗(SOC) 的III期临床试验。
同时为探索不同的一线联合模式，提升疗效和解决耐药问题，联合SHP2抑制剂TNO-155的KRYSTAL-2研究、联合泛KRAS抑制剂BI1701963的KRYSTAL-14研究均在齐头并进。
基于中国患者迫切、庞大的治疗需求，我们也非常期待Adagrasib国内临床研究能积极的帮助推动中国获批进度。目前国内已分别完成全球3期KRYSTAL-12研究、2期KRYSTAL-7研究的大中华区首位患者给药。作为KRYSTAL-7、KRYSTAL-12的中国Leading PI，我希望带领大家探索该药物在中国人群的疗效性和安全性，加快Adagrasib在中国的前进步伐，使更多患者生存获益！
1. P Jänne, et al. ESMO-IO 2022. Abstract LBA4.
2. Pakkala S, et al. JCI Insight 2018;3:e120858
3. Nassar AH, et al. N Engl J Med 2021;384:185–7
4. Hallin J, et al. Cancer Discov 2020;10:54–71
5. Jänne PA, et al. N Engl J Med 2022;387:120–31
6. Sabari JK, et al. Presented at: 2022 ASCO; June 6, 2022
7. Weiss J, et al. Presented at: 2021 ESMO; September 19, 2021
8. Johnson ML, et al. Presented at: 2020 EORTC-NCI-AACR; October 25, 2020
9. Bekaii-Saab TS, et al. Presented at: 2022 ASCO GI; January 21, 2022
10. Briere DM, et al. Mol Cancer Ther. 2021;20:975–985
11. Hallin J, et al. Presented at: NCI Fourth RAS Initiative Symposium 2022
Expire Date 2023/12/16
排版编辑：肿瘤资讯-CYX
苏公网安备32059002004080号
