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研究进展：揭示炎性并发症促进高度微卫星不稳定结直肠癌免疫治疗抵抗机制！

2022年12月16日

2022年11月28日，中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授带领合作团队在国际知名期刊《自然-通讯》（Nature Communications）上发表了题为“炎症促进高度微卫星不稳定结直肠癌对免疫检查点抑制剂抵抗”的文章（点击链接，阅读原文）。

这是一项关于高度微卫星不稳定结直肠癌患者治疗抵抗机制的研究，该研究结合患者临床特征及单细胞组学数据，分析了炎性并发症下高度微卫星不稳定结直肠癌的微环境组成、细胞相互作用情况，探索了炎性并发症导致免疫抑制的潜在途径，进一步发现了高度微卫星不稳定结直肠癌患者中与免疫治疗抵抗相关的临床特征。

高度微卫星不稳定（high microsatellite instability colorectal cancer，MSI-H）结直肠癌是结直肠癌的一种特殊亚型。这类结直肠癌的主要特征是具有较高的突变负荷，因而能够产生较多的新生抗原肽，从而使得机体免疫系统能够识别、杀伤肿瘤细胞。因此，具有高度微卫星不稳定特征的结直肠癌患者理论上是抗PD-1治疗等免疫检查点阻断治疗的优势人群。然而，近年研究提示，接受了免疫检查点阻断治疗后，高度微卫星不稳定结直肠癌，尤其是晚期疾病的客观缓解率仅有30-50%，其原发、继发耐药机制尚未得明确。

肠穿孔、肠梗阻等是结直肠癌治疗过程中出现的常见并发症，可能导致肿瘤局部甚至全身的炎性反应。目前，炎性反应已被证实与肿瘤早期发生、疾病进展以及肿瘤患者不良预后相关。此外，由肿瘤局部炎性反应诱导激活的炎性细胞也能够参与免疫微环境抑制并促进免疫治疗抵抗。中性粒细胞是炎症反应中活化的主要细胞之一，多项研究报道，肿瘤微环境中存在的G-CSF, GM-CSF, IL-17及CXCR2相关配体等大量细胞因子，能够使肿瘤浸润中性粒细胞激活，并同时通过中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps）等途径抑制微环境中免疫细胞的活性。另外，许多研究认为，在中性粒细胞中，N2中性粒细胞相较于N1中性粒细胞，在肿瘤发生发展中发挥了更为重要的作用。

然而，尽管有大量的研究证实炎性细胞的促癌作用及免疫抑制作用，目前鲜有研究探索炎性并发症下肿瘤的微环境组成及其对免疫治疗疗效的影响。

在该研究中，丁培荣教授团队在临床上发现一例高度微卫星不稳定降结肠癌合并肝转移患者。该患者因为肿瘤穿孔接受了横结肠造瘘术，其后在接受PD-1抗体治疗中原发灶与肝转移灶呈现明显的差异化反应：原发灶持续进展，而转移灶持续退缩。针对这一异常现象，团队初步推测，原发灶局部穿孔感染的炎性反应可能使肿瘤出现对抗PD-1治疗的获得性耐药。基于以上假设，进一步分析临床数据发现，接受免疫治疗的高度微卫星不稳定肠癌患者中肿瘤局部炎性状态与较差的免疫治疗疗效相关。

为探索炎性状态对PD-1抗体治疗的免疫微环境的影响，团队获取了免疫治疗后切除的原发病灶组织的单细胞转录组信息，发现在伴有炎性并发症的高度微卫星不稳定肠癌组织中具有较多髓系细胞及免疫抑制细胞。细胞互作分析发现，髓系细胞在免疫细胞之间的细胞互作中最为活跃，髓系细胞主要通过CD80/CD86-CTLA4信号通路与CD8+耗竭性T细胞及Treg细胞发挥调控作用。研究进一步发现，髓系细胞中具有较多N2中性粒细胞，且N2中性粒细胞的CD80、CD86等免疫抑制相关配体的表达水平相对较高。结合公共数据库数据，团队提出中性粒细胞在炎症相关的免疫抑制过程中发挥了主要作用。

细胞互作分析及髓系细胞聚类分析

临床上，炎性反应的发生可引起外周血中性粒细胞升高，从而间接提升外周血中性粒细胞-淋巴细胞比值（Neutrophil-Lymphocyte Ratio，NLR）。有临床研究也提示，在多种接受了免疫检查点阻断治疗的实体瘤患者中，较高的外周血中性粒细胞-淋巴细胞比值也与较差的预后相关。部分炎症没有明显的症状及体征，而监测外周血中性粒细胞-淋巴细胞比值能够快速、简便地筛选出可能具有炎症的患者。基于领域内前期的研究结果，团队进一步分析临床数据发现，抗PD-1治疗过程中，外周血中性粒细胞-淋巴细胞比值>3的高度微卫星不稳定结直肠癌患者对抗PD-1治疗相对不敏感。此外，联合炎性并发症诊断及外周血中性粒细胞-淋巴细胞比值监测能够进一步识别潜在的对抗PD-1治疗抵抗患者。

综上所述，该研究通过整合临床数据和单细胞组学信息，揭示了炎性并发症促进高度微卫星不稳定结直肠癌免疫治疗抵抗过程中涉及的细胞亚群及潜在作用网络，发现了高度微卫星不稳定结直肠癌中与免疫治疗抵抗相关的临床特征，为临床提高结直肠癌免疫治疗疗效提供了理论基础，也为相应的疗效预测提供生物标志物。

中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授为本研究通讯作者，中山大学肿瘤防治中心隋峭崎博士、华大生命科学研究院张曦研究员等为共同第一作者。

丁培荣教授团队长期从事结直肠癌临床治疗和基础转化研究，近5年来，有多项研究成果发表于Nat Commun, Ann Surg, J Natl Compr Canc Netw, Eur J Cancer, EBioMedicine, J ImmunoTher Cancer等学术期刊。

文/隋峭崎

编辑/赵现廷审核/陈鋆审核发布/文朝阳、周昕熙

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